蔡瑁是刘表所宠蔡夫人之弟，弟依姐势，与其族弟蔡和、蔡中、蔡勋等，尽将刘表荆州兵权掌控。
　　刘表年老多病之时，正好刘备兵败前去投奔，因二人同为汉室宗亲，加之刘备处处表示谦恭，所以刘表很想让刘备驻在荆州辅助长子刘琦继承他的基业。但蔡瑁等人深知刘备非寄人篱下之人，日后必夺荆州，所以急于除去刘备。
　　蔡瑁和姐姐蔡夫人商定背着刘表，于刘备下榻的馆舍杀死他，谁知刘表座下有一个叫伊籍的幕僚，事先通风报信，让刘备早走了一步。蔡瑁带兵赶到馆舍扑了个空，但仍不死心，想出一条栽赃的法子来陷害刘备。
　　蔡瑁在馆舍墙上写下一首反诗：
　　固守荆州已数年，
　　眼前空对旧山川。
　　蛟龙不是池中物，
　　卧听风雷飞上天。
　　蔡瑁写罢，便去报告刘表说刘备有谋反之心，刘表听后大为震怒，亲自到馆舍查看，果然是反诗一首，勃然大怒，但转念一想，之前从未见刘备写过诗，难道是有人从中捣鬼？真假难辨，所以刘表命人将诗从墙上除去了事。
　　蔡瑁自以为得计，向刘表请求带兵追杀刘备，刘表不准。
　　蔡瑁一计不成，又生一计，在襄阳城中设宴大会百官。刘表因病不能赴会，令刘备主持。蔡瑁等暗定在席间杀死刘备。结果又是伊籍暗示刘备，刘备逃离宴席，骑“的卢”马从襄阳西门逃跑，“的卢”马驮载刘备跃过三丈宽的檀溪，才保全了刘备的性命。
　　建安十三年，曹操率百万之众南下，刘表因惊恐病重，准备立长子刘琦为继承人，并向刘备托孤，遗书未及写成而辞世。蔡夫人、蔡瑁等蔡氏宗族伪造遗书，拒绝长子刘琦入内，立蔡夫人所生十四岁的刘琮为继承人，蔡氏一门分掌要权。
　　但蔡氏一家的日子并不好过。在内要防刘琦、刘备夺权，外部曹操大军压境，幕僚李珪献计：“应立长子刘琦为主，让刘备辅助，既可敌曹操，又可拒孙权。”本来一个好主意，但蔡瑁等仅为一门之私利而听不进去，反而将李珪斩首。
　　在内外交困之中，蔡氏只好向曹操投降，满以为必能封侯、封王。曹操表面上好言安慰他们，答应封刘琮为王，但暗地里却派于禁率五百军士，将刘琮蔡夫人全家杀死。
　　蔡瑁因善于水军训练，曹操要扫平江南，想利用蔡瑁，所以暂时授予他平南侯、水师大都督之职。曹操手下谋士荀攸问曹操：“蔡瑁是奸佞小人，丞相为何反封显官？”曹操笑着说：“北方军人不熟悉水战，留下此人暂时有用，事成后杀他不迟！”
　　结果，未过几日，蒋干自告奋勇过江为曹操说降周瑜。最后偷鸡不成反蚀米，反中了周瑜反间计，蔡瑁与副都督张允一起被曹操提前杀死，二人稀里糊涂做了刀下鬼。蔡瑁族弟蔡和、蔡中又被派往东吴做曹操卧底，被周瑜识破，做了东吴祭旗之物，蔡氏一门被除尽。
　　观蔡瑁一生，其心思充其量只有“一个小家”，可他的胃口却有一国之大。以“一小家”之心而去求一国之禄，可行吗？其次，蔡瑁以小鬼蜮之伎俩，去搞称帝做王的大政治，可行吗？名利之心，人多有之，但首先要掂量一下自己的德行。私心贪心太可怕了，费尽心机用尽手段去损人利己，到头来反害了自己，你说冤不冤枉！