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摘要：目的：探讨2型糖尿病（2DM）对胃癌患者预后的影响。
方法：采用病例对照的方法分析同时期住院的合并有2型糖尿病或无糖尿病的胃癌患者（后者为对照组）之间的预后差异，应用统计学方法进行生存分析及Cox回归模型进行单因素和多因素分析。
结果：2型糖尿病胃癌组的复发转移率16.0%，对照组复发转移率7.5%，两组无复发转移生存率比较差异有统计学意义；多因素回归分析显示是否伴有糖尿病、淋巴结状态是胃癌复发转移的独立危险因素。分层分析发现，2型糖尿病患者在淋巴结阳性亚组及接受化疗组中均显示了显著预后价值，但在淋巴结阴性亚组及未接受化疗亚组中，差异未达统计学意义。
结论：2型糖尿病是胃癌患者复发和转移的独立预后危险因素；合并有2型糖尿病的胃癌患者需要更合理的治疗方式。
关键词：2型糖尿病 胃癌 预后
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.037
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2013）08-0039-02
胃癌是我国高发的恶性肿瘤之一，2型糖尿病（2DM）是我国高发的内分泌疾病，2型糖尿病与一些常见人类恶性肿瘤如胃癌、肝癌、胰腺癌等都有一定的关联，且被认为是肿瘤的危险因素，并与其不良预后有关[1，2]。本研究旨在了解合并有2型糖尿病的胃癌患者的临床病理特征及糖尿病与胃癌患者预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料。选择2004年4月—2012年12月间，在洞口县人民医院接受手术治疗同时合并2型糖尿病的胃癌患者为主要研究对象，共100例，其中男60例，女40例；年龄24～85岁，平均（56.5±8.3）岁。同时选择同期接受手术不伴糖尿病的胃癌患者80例作为对照，其中男50例，女30例；年龄28～84岁，平均（57.2±10.2）岁。
1.2 糖尿病的诊断。①术前由医师体检询问病史（有至少为二级以上医院明确诊断为2型糖尿病）、用药史及血糖监测情况。②入院空腹血糖≥7.0mmol/L（诊断标准参照1999年WHO/IDF提出的诊断标准，即症状+空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.11mmol/L）。
1.3 随访。手术治疗时间为随访起始时间，采用电子病历（住院病历、门诊复查病历）跟踪，结合电话方式[随访截止日期为2013年3月，中位随访时间为40个月（1～85个月）]，有具体完整的临床及病理资料，包括年龄、身高、体质量[体质量指数（BMI）值=体质量/身高，正常值18.5-22.9kg/m2]、血糖、肿瘤大小分期、淋巴结状态、病理分级、化疗与否等。
1.4 复发转移的诊断。①局部区域复发：胃癌的局部复发部位包括吻合口、胃床、残胃、十二指肠残端和区域淋巴结引流区（以临床和组织学认定）；②远处转移：常见转移部位分别是肝、肺、骨、腹壁软组织，以临床生化、影像学检查及病理诊断（对可触及的转移灶）认定。
1.5 统计处理。应用SPSS12.0统计学软件，组间差异采用X2检验，Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法进行显著性检验，Cox比例风险模型用于单因素和多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2型糖尿病胃癌组和对照组一般情况比较。对糖尿病组和对照组患者的人口学及临床病理特征进行比较，结果显示两组间各项指标差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 2型糖尿病组和对照组胃癌患者的随访结果和预后分析。2型糖尿病组中，出现复发转移16例（15/100，16.0%），其中远处转移9例（其中2例同时伴有局部复发），局部复发7例，死亡3例。对照组中6例出现复发转移（6/80，7.5%），其中远处转移5例（其中1例同时伴有局部复发），局部复发1例，死亡1例。糖尿病组和对照组距复发转移时间的平均值分别为（35.3±6.4）和（36.1±4.2）个月，两组差异无统计学意义（t=0.174，P=0.863）；Kaplan-Meier曲线分析发现糖尿病组和对照组间无病生存率差异有统计学意义（Log-rank=14.536，P=0.000，图1）。
2.3 与预后相关的单因素分析结果。为了进一步分析胃癌相关临床病理指标以及合并糖尿病与否与预后的关系，我们使用Cox比例风险模型来进行单因素分析。结果示组织学类型、Borrmann分型、淋巴结状态及是否合并糖尿病与无复发转移生存率相关（P<0.05），化疗为可疑相关因素，见表2。
2.4 与预后相关的多因素分析结果。为排除多因素间的相互干扰，将表2中临床病理因素放入Cox回归模型做多因素分析，结果显示组织学类型、淋巴结阳性以及合并2型糖尿病是胃癌预后的独立危险因素（P<0.05），见表3。
2.5 亚组分析。为比较不同亚组中2型糖尿病患者相对于非糖尿病患者的转移复发风险机会，我们进行了分层分析。结果表明，在淋巴结阳性亚组患者、接受化疗亚组患者中均显示了伴有2型糖尿病的胃癌患者预后较对照组差（P<0.05），而在未化疗亚组及淋巴结阴性亚组中，两组差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
3 讨论
胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，近年来其发病率出现了增高的趋势。以往的研究表明胃癌发病与遗传因素、西方化饮食、缺乏锻炼和肥胖等多种因素有关。最近的研究表明，胃癌的发病与糖尿病密切相关，即糖尿病可以增加胃癌的患病危险。日本的流行病学研究显示，高糖血症是胃癌发生的危险因子[3]；本研究从回顾性分析的角度，分析了糖尿病与胃癌患者预后的关系。
本研究中，我们发现了从无病生存率上来看，胃癌合并2型糖尿病是胃癌患者复发和转移的独立危险因素。按照我们预后分析的结果，无论是单因素还是多因素分析，患有糖尿病与否、淋巴结阳性是胃癌患者无病生存率较差的独立预后因素，与国内外的报道结果一致[4]。 我们进行了分层分析，以明确不同亚组中，2型糖尿病患者相对于非2型糖尿病患者的转移复发风险机会。对化疗进行分层后，发现糖尿病患者在化疗组和未化疗组中，呈现截然不同的预后特点，2型糖尿病对胃癌复发转移风险的影响似乎仅限于那些接受过术后辅助化疗的患者，而在未接受化疗者中无差别，这与国外学者的报道是相似的，后者发现未接受化疗的胃癌患者中，糖尿病与非糖尿病患者的胃癌相关死亡风险相似[5]。一种可能的解释是未接受全身化疗的患者往往是那些相对早期的病例，而这类患者发生复发转移的时间通常较晚；或者是那些存在严重合并疾病且全身一般情况比较差的患者，其胃癌复发转移及死亡的风险容易被其他相关原因的死亡风险所抵消。
对于糖尿病影响胃癌预后的可能解释是抗肿瘤治疗的不足或者抗肿瘤治疗（如化疗）对疾病和宿主带来的负面影响。有调查发现糖尿病患者总体上接受化疗的比例较少[6]。以本组患者为例，有33.0%的糖尿病患者没有采用任何辅助化疗，高于平时临床实践中发生的比例。由于糖尿病患者接受化疗容易产生更大的不良反应[7]，因此，对糖尿病患者的化疗剂量通常更低，疗程更短，中途停用的发生率更为常见。这也可以部分解释为什么在接受化疗的胃癌患者中糖尿病比非糖尿病患者发生胃癌相关的死亡风险高的原因。
综上所述，我们提出2型糖尿病可能是胃癌的一个潜在预后不良的因素，然而回顾性研究具有一定局限性，另外本研究样本量相对较小、随访时间也较短，我们还需要搜集更多的临床数据（包括大样本前瞻性的对照研究）以及分子生物学方面的证据（例如胃癌标本中胰岛素样生长因子受体的检测等）[8]，来帮助我们确立2型糖尿病与胃癌预后的关系。此外，本研究和以往所有相关的研究一样无法排除由于抗肿瘤治疗上的不足或者治疗的过度给这些合并糖尿病的胃癌患者带来的不利影响。所以，合并2型糖尿病的胃癌患者的合理治疗方式尚需要探讨。未来有必要通过前瞻性研究来明确2型糖尿病对胃癌患者预后的影响，并明确当前标准的化疗方案能给合并2型糖尿病的胃癌患者带来多大的获益。
参考文献
[1] Czyzyk A， Szczepanik Z.Diabetes mellitus and cancer[J].Eur J Intern Med，2000， 11（5）：245-252
[2] STATTIN P，BJOR 0，FERRARI P，et a1.Prospective study of hyperglycemia and cancer risk[J].Diabetes Care，2007。30：661-567
[3] YAMAGATA H，MATSUMOTO T，KIYOHARA Y，et a1.Impact of fasting plasma glucose levels on gastric cancer inci—dence in a general japanese population——the Hisayama study[J].Diabetes Care，2005，28：789—794
[4] 卢瑜，方勇，王青青，等.糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究[J].中华内分泌代谢杂志，2010，26（3）：183-187
[5] 张茂申，毛伟纪，周岩冰，等.残胃癌的预后因素分析[J].中华肿瘤杂志，2012，34（3）：236-239
[6] 刘翔宇，梁寒，邓靖宇，等.不同部位胃癌患者根治术后临床病理特点及预后分析[J].中华胃肠外科杂志，2010，13（3）：1814-184
[7] 陈居敏，贾玲，吴迪，等.恶性肿瘤化疗过程中血糖异常升高的临床分析[J].中国实用医药，2009，4（8）：121-122
[8] Krajcik RA，Borofsky ND，Massardo S， et al.Insulin-likegrowth factor Ⅰ（IGF-Ⅰ）， IGF-binding proteins， and breastcancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2002，11（12）： 1566-1573
方法：采用病例对照的方法分析同时期住院的合并有2型糖尿病或无糖尿病的胃癌患者（后者为对照组）之间的预后差异，应用统计学方法进行生存分析及Cox回归模型进行单因素和多因素分析。
结果：2型糖尿病胃癌组的复发转移率16.0%，对照组复发转移率7.5%，两组无复发转移生存率比较差异有统计学意义；多因素回归分析显示是否伴有糖尿病、淋巴结状态是胃癌复发转移的独立危险因素。分层分析发现，2型糖尿病患者在淋巴结阳性亚组及接受化疗组中均显示了显著预后价值，但在淋巴结阴性亚组及未接受化疗亚组中，差异未达统计学意义。
结论：2型糖尿病是胃癌患者复发和转移的独立预后危险因素；合并有2型糖尿病的胃癌患者需要更合理的治疗方式。
关键词：2型糖尿病 胃癌 预后
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.037
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2013）08-0039-02
胃癌是我国高发的恶性肿瘤之一，2型糖尿病（2DM）是我国高发的内分泌疾病，2型糖尿病与一些常见人类恶性肿瘤如胃癌、肝癌、胰腺癌等都有一定的关联，且被认为是肿瘤的危险因素，并与其不良预后有关[1，2]。本研究旨在了解合并有2型糖尿病的胃癌患者的临床病理特征及糖尿病与胃癌患者预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料。选择2004年4月—2012年12月间，在洞口县人民医院接受手术治疗同时合并2型糖尿病的胃癌患者为主要研究对象，共100例，其中男60例，女40例；年龄24～85岁，平均（56.5±8.3）岁。同时选择同期接受手术不伴糖尿病的胃癌患者80例作为对照，其中男50例，女30例；年龄28～84岁，平均（57.2±10.2）岁。
1.2 糖尿病的诊断。①术前由医师体检询问病史（有至少为二级以上医院明确诊断为2型糖尿病）、用药史及血糖监测情况。②入院空腹血糖≥7.0mmol/L（诊断标准参照1999年WHO/IDF提出的诊断标准，即症状+空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.11mmol/L）。
1.3 随访。手术治疗时间为随访起始时间，采用电子病历（住院病历、门诊复查病历）跟踪，结合电话方式[随访截止日期为2013年3月，中位随访时间为40个月（1～85个月）]，有具体完整的临床及病理资料，包括年龄、身高、体质量[体质量指数（BMI）值=体质量/身高，正常值18.5-22.9kg/m2]、血糖、肿瘤大小分期、淋巴结状态、病理分级、化疗与否等。
1.4 复发转移的诊断。①局部区域复发：胃癌的局部复发部位包括吻合口、胃床、残胃、十二指肠残端和区域淋巴结引流区（以临床和组织学认定）；②远处转移：常见转移部位分别是肝、肺、骨、腹壁软组织，以临床生化、影像学检查及病理诊断（对可触及的转移灶）认定。
1.5 统计处理。应用SPSS12.0统计学软件，组间差异采用X2检验，Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法进行显著性检验，Cox比例风险模型用于单因素和多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2型糖尿病胃癌组和对照组一般情况比较。对糖尿病组和对照组患者的人口学及临床病理特征进行比较，结果显示两组间各项指标差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 2型糖尿病组和对照组胃癌患者的随访结果和预后分析。2型糖尿病组中，出现复发转移16例（15/100，16.0%），其中远处转移9例（其中2例同时伴有局部复发），局部复发7例，死亡3例。对照组中6例出现复发转移（6/80，7.5%），其中远处转移5例（其中1例同时伴有局部复发），局部复发1例，死亡1例。糖尿病组和对照组距复发转移时间的平均值分别为（35.3±6.4）和（36.1±4.2）个月，两组差异无统计学意义（t=0.174，P=0.863）；Kaplan-Meier曲线分析发现糖尿病组和对照组间无病生存率差异有统计学意义（Log-rank=14.536，P=0.000，图1）。
2.3 与预后相关的单因素分析结果。为了进一步分析胃癌相关临床病理指标以及合并糖尿病与否与预后的关系，我们使用Cox比例风险模型来进行单因素分析。结果示组织学类型、Borrmann分型、淋巴结状态及是否合并糖尿病与无复发转移生存率相关（P<0.05），化疗为可疑相关因素，见表2。
2.4 与预后相关的多因素分析结果。为排除多因素间的相互干扰，将表2中临床病理因素放入Cox回归模型做多因素分析，结果显示组织学类型、淋巴结阳性以及合并2型糖尿病是胃癌预后的独立危险因素（P<0.05），见表3。
2.5 亚组分析。为比较不同亚组中2型糖尿病患者相对于非糖尿病患者的转移复发风险机会，我们进行了分层分析。结果表明，在淋巴结阳性亚组患者、接受化疗亚组患者中均显示了伴有2型糖尿病的胃癌患者预后较对照组差（P<0.05），而在未化疗亚组及淋巴结阴性亚组中，两组差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
3 讨论
胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，近年来其发病率出现了增高的趋势。以往的研究表明胃癌发病与遗传因素、西方化饮食、缺乏锻炼和肥胖等多种因素有关。最近的研究表明，胃癌的发病与糖尿病密切相关，即糖尿病可以增加胃癌的患病危险。日本的流行病学研究显示，高糖血症是胃癌发生的危险因子[3]；本研究从回顾性分析的角度，分析了糖尿病与胃癌患者预后的关系。
本研究中，我们发现了从无病生存率上来看，胃癌合并2型糖尿病是胃癌患者复发和转移的独立危险因素。按照我们预后分析的结果，无论是单因素还是多因素分析，患有糖尿病与否、淋巴结阳性是胃癌患者无病生存率较差的独立预后因素，与国内外的报道结果一致[4]。 我们进行了分层分析，以明确不同亚组中，2型糖尿病患者相对于非2型糖尿病患者的转移复发风险机会。对化疗进行分层后，发现糖尿病患者在化疗组和未化疗组中，呈现截然不同的预后特点，2型糖尿病对胃癌复发转移风险的影响似乎仅限于那些接受过术后辅助化疗的患者，而在未接受化疗者中无差别，这与国外学者的报道是相似的，后者发现未接受化疗的胃癌患者中，糖尿病与非糖尿病患者的胃癌相关死亡风险相似[5]。一种可能的解释是未接受全身化疗的患者往往是那些相对早期的病例，而这类患者发生复发转移的时间通常较晚；或者是那些存在严重合并疾病且全身一般情况比较差的患者，其胃癌复发转移及死亡的风险容易被其他相关原因的死亡风险所抵消。
对于糖尿病影响胃癌预后的可能解释是抗肿瘤治疗的不足或者抗肿瘤治疗（如化疗）对疾病和宿主带来的负面影响。有调查发现糖尿病患者总体上接受化疗的比例较少[6]。以本组患者为例，有33.0%的糖尿病患者没有采用任何辅助化疗，高于平时临床实践中发生的比例。由于糖尿病患者接受化疗容易产生更大的不良反应[7]，因此，对糖尿病患者的化疗剂量通常更低，疗程更短，中途停用的发生率更为常见。这也可以部分解释为什么在接受化疗的胃癌患者中糖尿病比非糖尿病患者发生胃癌相关的死亡风险高的原因。
综上所述，我们提出2型糖尿病可能是胃癌的一个潜在预后不良的因素，然而回顾性研究具有一定局限性，另外本研究样本量相对较小、随访时间也较短，我们还需要搜集更多的临床数据（包括大样本前瞻性的对照研究）以及分子生物学方面的证据（例如胃癌标本中胰岛素样生长因子受体的检测等）[8]，来帮助我们确立2型糖尿病与胃癌预后的关系。此外，本研究和以往所有相关的研究一样无法排除由于抗肿瘤治疗上的不足或者治疗的过度给这些合并糖尿病的胃癌患者带来的不利影响。所以，合并2型糖尿病的胃癌患者的合理治疗方式尚需要探讨。未来有必要通过前瞻性研究来明确2型糖尿病对胃癌患者预后的影响，并明确当前标准的化疗方案能给合并2型糖尿病的胃癌患者带来多大的获益。
参考文献
[1] Czyzyk A， Szczepanik Z.Diabetes mellitus and cancer[J].Eur J Intern Med，2000， 11（5）：245-252
[2] STATTIN P，BJOR 0，FERRARI P，et a1.Prospective study of hyperglycemia and cancer risk[J].Diabetes Care，2007。30：661-567
[3] YAMAGATA H，MATSUMOTO T，KIYOHARA Y，et a1.Impact of fasting plasma glucose levels on gastric cancer inci—dence in a general japanese population——the Hisayama study[J].Diabetes Care，2005，28：789—794
[4] 卢瑜，方勇，王青青，等.糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究[J].中华内分泌代谢杂志，2010，26（3）：183-187
[5] 张茂申，毛伟纪，周岩冰，等.残胃癌的预后因素分析[J].中华肿瘤杂志，2012，34（3）：236-239
[6] 刘翔宇，梁寒，邓靖宇，等.不同部位胃癌患者根治术后临床病理特点及预后分析[J].中华胃肠外科杂志，2010，13（3）：1814-184
[7] 陈居敏，贾玲，吴迪，等.恶性肿瘤化疗过程中血糖异常升高的临床分析[J].中国实用医药，2009，4（8）：121-122
[8] Krajcik RA，Borofsky ND，Massardo S， et al.Insulin-likegrowth factor Ⅰ（IGF-Ⅰ）， IGF-binding proteins， and breastcancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2002，11（12）： 1566-1573