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【中图分类号】R71 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0643-02
异位妊娠是指受精卵在子宫腔外着床发育的异常妊娠过程，约占妊娠妇女发病率的1%～2%，以输卵管妊娠最常见。异位妊娠是妇产科常见的急腹症之一，如果不能及時、恰当治疗，可导致死亡。异位妊娠的治疗包括外科手术、药物或（和）期待疗法。近几年，门诊异位妊娠病人日益增加，诸如超声和血生化检测等清晰的诊断依据对治疗措施的制定非常重要，根据病人的临床表现和症状的严重程度、结合病人的意愿制定不同的治疗方案。此外，防范异位妊娠破裂是诊治该病的关键。
1 异位妊娠的治疗原则
异位妊娠治疗的选择应根据病情是否稳定，妊娠是否破裂，是否流产，内出血多少，有无生育要求，阴道超声检查包块大小及有无胎囊等情况决定。（1）对已经破裂流产，有内出血，病情不稳定，无生育要求者，应立即手术治疗。（2）对无破裂流产，无明显内出血症状，病情稳定，且无生育要求者，应进一步实施β-hCG、孕酮及阴道超声检测：如β-hCG<1500IU/L，孕酮<6ng/ml，超声扫描包块<2cm、无胎囊，可期待治疗；如β-hCG<1500IU/L，孕酮<10ng/ml，超声提示包块<3cm、无胎囊，可药物治疗；如β-hCG>1500IU/L，孕酮>10ng/ml，超声提示包块>3cm、有胎囊，应做腹腔镜检查治疗，行输卵管造口或切除术。
2 外科手术治疗
外科手术是异位妊娠破裂的紧急治疗方式。对血流动力学正常的病人适合采用腹腔镜检查治疗。因为腹腔镜可缩短手术时间，减少手术出血，减少麻醉量及缩短住院时间。如果对侧输卵管正常，首选的方法是输卵管切除术，包括全部输卵管或因异位妊娠受累的输卵管部位。也可采用输卵管造口术，分离输卵管切除异位妊娠，然后复位输卵管，保存这一侧的生育能力。许多回顾性研究比较对侧输卵管正常情况下，分别采用腹腔镜输卵管造口术和腹腔镜输卵管切除术对再次生育的影响，虽然这些研究选择病人的适应证、手术方法及随访时间不尽相同，但是，结果较为一致的是，输卵管造口术后宫腔内妊娠的机会并不高于输卵管切除术。此外，应用腹腔镜切除技术可降低病人手术后输卵管出血的风险及减少对持续滋养层细胞增生的进一步治疗。以上研究表明，异位妊娠患者在对侧输卵管正常的情况下首选的手术是腹腔镜输卵管切除术。如果对侧输卵管有明显的病变或已切除，希望今后继续生育，应考虑输卵管造口术。输卵管造口术后，持续滋养层细胞存活是人们担心的问题。可通过血清β-hCG检测、输卵管是否出血而确定。如果异位妊娠直径>2cm，血清β-hCG浓度>3000IU/L或手术前升高，患者需连续检测β-hCG，如果β-hCG不能按预期降低，应给予甲氨蝶呤治疗。如果为避免实施辅助生育技术（试管婴儿），而采用输卵管造口术，短期的术后随访和滋养层细胞的治疗花费更高。
3 药物保守治疗
药物保守治疗适用于早期异位妊娠，要求保存生育能力的年轻患者，但需具备以下条件：①输卵管妊娠包块≤35～5 cm；②输卵管妊娠未发生破裂或流产，无明显内出血，生命征平稳；③血β-HCG<2 000 U/L；④肝功能正常，红细胞、白细胞及血小板正常。相对禁忌证为：①B超提示异位妊囊有胎心波动；②β-HCG>4 000～6 000 IU/L。
肌肉注射甲氨蝶呤是治疗异位妊娠最常用、最有效的方法，通常采用一次剂量注射。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，它可以抑制有丝分裂，对异位妊娠病例，甲氨蝶呤抑制滋养层细胞增殖，降低细胞的生存能力和β-hCG的分泌，因此，降低孕激素对妊娠的支持，有利于异位妊娠的溶解和组织的重建。应用甲氨蝶呤前，需测量身高和体重，计算体表面积。此外，进行血常规、肾功能和肝功能检测。用药1～3天后，通常会有腹部不适，其他的副作用并不常见。但是，甲氨蝶呤一旦产生肝中毒、骨髓抑制和脱发等严重副作用，应引起临床医生的注意。
3.1 异位妊娠妇女接受甲氨蝶呤药物治疗的吸收标准
3.1.1 病人特征
（1）愿意选择药物治疗；（2）愿意接受长达6周以上的随访；（3）接受治疗后愿意禁酒7天以上；（4）未哺乳或愿意停止哺乳。
3.1.2 临床特征
（1）血流动力学特征平稳；（2）无或极其轻微的腹部疼痛。
3.1.3 超声扫描
（1）附件肿块未见胎儿心脏搏动或清晰的卵黄囊；（2）少量游离液体；（3）确定非早期宫腔内妊娠流产。
3.1.4 血清β-hCG测定
如果β-hCG浓度<3000IU/L，治疗的成功率更高。
3.1.5 病史
（1）没有活动性胃肠道溃疡；（2）没有严重的疾病，如肾脏疾病、肝脏疾病、严重贫血、白细胞减少症或血小板减少症。
3.1.6 药物禁忌配伍
非甾类抗生素、阿司匹林、青霉素类、磺胺类药、磺胺增效剂、四环素类、利尿剂、抗癫痫和抗疟药、环孢素、叶酸、降低血糖药物、肝炎疫苗、对肾脏和肝脏有害的药物等不能与甲氨蝶呤同时应用。
3.2 氨甲蝶呤的应用
根据体表面积计算，按50mg/m2应用。通常采用单次剂量深部肌肉注射法，大约14%～20%的病人接受一次治疗后需要再次注射。第一次用药4～7天后，如果β-hCG浓度降低少于15%，需要再次注射。初次注射氨甲蝶呤后，大多数妇女血清β-hCG出现缓慢降低，有些妇女可能出现短暂的血清β-hCG浓度增高的情况，应该警惕输卵管破裂的可能。研究表明，在药物治疗期间，破裂的可能性仍然存在，大约10%的妇女需要手术干预。
3.3 氨甲蝶呤注射方法
3.3.1 多次注射法是隔日注射甲氨蝶呤法
于第1、3、5、7天分别注射甲氨蝶呤各1次，并实施救援疗法，于第2、4、6、8天给予甲酰四氢叶酸各1次。这种方法适用于较大的附件肿块和最初β-hCG浓度>5000IU/L者。 3.3.2 直接注射法
在腹腔镜或超声诱导下，直接注射甲氨蝶呤至异位妊娠囊，这种方法可减少全身性毒素损伤并维持局部高浓度药物治疗水平。但是，这种治疗方法常伴有输卵管破裂的风险，应谨慎应用甲氨蝶呤治疗较小且稳定的异位妊娠非常有效，Barnhart等报道多次注射治疗法治愈率为93%，单次注射法治愈率为88%。单次注射治疗失败与最初血清β-hCG浓度>5000IU/L、中度或大量游离液体、出现胚胎心脏搏动有关。
3.4米非司酮（Mifepristone）。它是一种新型孕酮拮抗剂，具有甾体结构，在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促使黄体生成素下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死。根据这一原理，国内外将其试用于異位妊娠的辅助治疗，25～100 mg/d，共3～8 d，也有采用150～600 mg顿服。Gazvani等对50例早期异位妊娠随机比较了肌肉注射MTX（50 mg/m2，25例）与MTX（50 mg/m2）联合米非司酮（600 mg，顿服）的治疗效果，发现总成功率相似，分别为88%和92%，但两种药物联合应用可缩短治愈时间，减少MTX重复注射次数。但子宫颈妊娠时，宫颈管缺少蜕膜反应，绒毛深入宫颈管壁，米非司酮对其无作用，因而宫颈妊娠不宜采用米非司酮保守治疗。
3.5 5-氟脲嘧啶（5-FU）滋养细胞对5-FU高度敏感，可阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，影响DNA的合成，从而抑制滋养细胞的生长。由于妊娠早期滋养细胞增生活跃，因此，应用5-FU治疗宫外孕可使绒毛变性、坏死，达到杀胚胎的作用。予5-FU 10 mg/（kg·d）加入50 g/L葡萄糖500 ml内缓慢静滴，6～8 h滴完，5 d为一疗程。停药3 d后复查血、尿HCG，若无明显下降，1周后可重复用药1个疗程。5-FU不仅能杀死胚胎组织，而且又不破坏输卵管组织，可保持输卵管通畅。兰鹰对40例用5-FU保守治疗的患者行子宫输卵管造影发现其通畅率为82.4%。另外，5-FU已在临床上广泛用于治疗滋养细胞肿瘤，年轻妇女化疗后仍可保存生育能力，所生子女长期随访，智力及体格未见异常。因此未育患者较为适合。
4 预期治疗
预期治疗是一种保守治疗策略，就是异位妊娠妇女不经手术、通过持续观察和评估是否能自然、成功消退。适于异位妊娠预期治疗的妇女必须没有胚胎破裂的症状，病情稳定且无症状。此外，持续降低的β-hCG浓度，降低的血清孕酮浓度也是适于预期治疗的指征，每周应检测β-hCG 1～3次，如需要，进行超声检测。文献报道β-hCG浓度<1000IU/L时，预期治疗最有效。如果β-hCG水平快速降低，也预示有良好的预后。据报道预期治疗的成功率在47%～82%之间，取决于患者最初的身体状况。
5 预后研究
提示大约60%的异位妊娠妇女会影响今后正常宫腔内妊娠，其中包括部分妇女不再计划妊娠，否则，这一比率可能还要低。先前发生一次异位妊娠，再次发生异位妊娠的比率为5%～20%；先前发生2次以上者，再次发生的比率约占32%。但是宫腔内妊娠后，这一比率降低。即使双侧输卵管切除，行体外受精-胚胎移植后，仍有发生异位妊娠的风险，主要种植部位在输卵管残留部或间质部。因此，异位妊娠患者再次妊娠后，应接受早期超声检测，排除再次异位妊娠。
6 结语
近年，异位妊娠的诊断和治疗技术已有很大提高，即使一部分病例在初诊时未得到明确诊断，通过许多急救措施给予补救，能大大降低异位妊娠的死亡率。当前的诊断仍有许多假阳性，因此，仍需更多的检测方法予以改善，以期提高对异位妊娠的诊断。此外，尚缺少大范围、大样本的随机调查，研究异位妊娠的最佳治疗方案。尤其应积极开展应用腹腔镜行输卵管切除术与造口术的比较性研究，观察对异位妊娠再次复发和今后再次妊娠的影响，对异位妊娠的治疗提供更好的选择。
异位妊娠是指受精卵在子宫腔外着床发育的异常妊娠过程，约占妊娠妇女发病率的1%～2%，以输卵管妊娠最常见。异位妊娠是妇产科常见的急腹症之一，如果不能及時、恰当治疗，可导致死亡。异位妊娠的治疗包括外科手术、药物或（和）期待疗法。近几年，门诊异位妊娠病人日益增加，诸如超声和血生化检测等清晰的诊断依据对治疗措施的制定非常重要，根据病人的临床表现和症状的严重程度、结合病人的意愿制定不同的治疗方案。此外，防范异位妊娠破裂是诊治该病的关键。
1 异位妊娠的治疗原则
异位妊娠治疗的选择应根据病情是否稳定，妊娠是否破裂，是否流产，内出血多少，有无生育要求，阴道超声检查包块大小及有无胎囊等情况决定。（1）对已经破裂流产，有内出血，病情不稳定，无生育要求者，应立即手术治疗。（2）对无破裂流产，无明显内出血症状，病情稳定，且无生育要求者，应进一步实施β-hCG、孕酮及阴道超声检测：如β-hCG<1500IU/L，孕酮<6ng/ml，超声扫描包块<2cm、无胎囊，可期待治疗；如β-hCG<1500IU/L，孕酮<10ng/ml，超声提示包块<3cm、无胎囊，可药物治疗；如β-hCG>1500IU/L，孕酮>10ng/ml，超声提示包块>3cm、有胎囊，应做腹腔镜检查治疗，行输卵管造口或切除术。
2 外科手术治疗
外科手术是异位妊娠破裂的紧急治疗方式。对血流动力学正常的病人适合采用腹腔镜检查治疗。因为腹腔镜可缩短手术时间，减少手术出血，减少麻醉量及缩短住院时间。如果对侧输卵管正常，首选的方法是输卵管切除术，包括全部输卵管或因异位妊娠受累的输卵管部位。也可采用输卵管造口术，分离输卵管切除异位妊娠，然后复位输卵管，保存这一侧的生育能力。许多回顾性研究比较对侧输卵管正常情况下，分别采用腹腔镜输卵管造口术和腹腔镜输卵管切除术对再次生育的影响，虽然这些研究选择病人的适应证、手术方法及随访时间不尽相同，但是，结果较为一致的是，输卵管造口术后宫腔内妊娠的机会并不高于输卵管切除术。此外，应用腹腔镜切除技术可降低病人手术后输卵管出血的风险及减少对持续滋养层细胞增生的进一步治疗。以上研究表明，异位妊娠患者在对侧输卵管正常的情况下首选的手术是腹腔镜输卵管切除术。如果对侧输卵管有明显的病变或已切除，希望今后继续生育，应考虑输卵管造口术。输卵管造口术后，持续滋养层细胞存活是人们担心的问题。可通过血清β-hCG检测、输卵管是否出血而确定。如果异位妊娠直径>2cm，血清β-hCG浓度>3000IU/L或手术前升高，患者需连续检测β-hCG，如果β-hCG不能按预期降低，应给予甲氨蝶呤治疗。如果为避免实施辅助生育技术（试管婴儿），而采用输卵管造口术，短期的术后随访和滋养层细胞的治疗花费更高。
3 药物保守治疗
药物保守治疗适用于早期异位妊娠，要求保存生育能力的年轻患者，但需具备以下条件：①输卵管妊娠包块≤35～5 cm；②输卵管妊娠未发生破裂或流产，无明显内出血，生命征平稳；③血β-HCG<2 000 U/L；④肝功能正常，红细胞、白细胞及血小板正常。相对禁忌证为：①B超提示异位妊囊有胎心波动；②β-HCG>4 000～6 000 IU/L。
肌肉注射甲氨蝶呤是治疗异位妊娠最常用、最有效的方法，通常采用一次剂量注射。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，它可以抑制有丝分裂，对异位妊娠病例，甲氨蝶呤抑制滋养层细胞增殖，降低细胞的生存能力和β-hCG的分泌，因此，降低孕激素对妊娠的支持，有利于异位妊娠的溶解和组织的重建。应用甲氨蝶呤前，需测量身高和体重，计算体表面积。此外，进行血常规、肾功能和肝功能检测。用药1～3天后，通常会有腹部不适，其他的副作用并不常见。但是，甲氨蝶呤一旦产生肝中毒、骨髓抑制和脱发等严重副作用，应引起临床医生的注意。
3.1 异位妊娠妇女接受甲氨蝶呤药物治疗的吸收标准
3.1.1 病人特征
（1）愿意选择药物治疗；（2）愿意接受长达6周以上的随访；（3）接受治疗后愿意禁酒7天以上；（4）未哺乳或愿意停止哺乳。
3.1.2 临床特征
（1）血流动力学特征平稳；（2）无或极其轻微的腹部疼痛。
3.1.3 超声扫描
（1）附件肿块未见胎儿心脏搏动或清晰的卵黄囊；（2）少量游离液体；（3）确定非早期宫腔内妊娠流产。
3.1.4 血清β-hCG测定
如果β-hCG浓度<3000IU/L，治疗的成功率更高。
3.1.5 病史
（1）没有活动性胃肠道溃疡；（2）没有严重的疾病，如肾脏疾病、肝脏疾病、严重贫血、白细胞减少症或血小板减少症。
3.1.6 药物禁忌配伍
非甾类抗生素、阿司匹林、青霉素类、磺胺类药、磺胺增效剂、四环素类、利尿剂、抗癫痫和抗疟药、环孢素、叶酸、降低血糖药物、肝炎疫苗、对肾脏和肝脏有害的药物等不能与甲氨蝶呤同时应用。
3.2 氨甲蝶呤的应用
根据体表面积计算，按50mg/m2应用。通常采用单次剂量深部肌肉注射法，大约14%～20%的病人接受一次治疗后需要再次注射。第一次用药4～7天后，如果β-hCG浓度降低少于15%，需要再次注射。初次注射氨甲蝶呤后，大多数妇女血清β-hCG出现缓慢降低，有些妇女可能出现短暂的血清β-hCG浓度增高的情况，应该警惕输卵管破裂的可能。研究表明，在药物治疗期间，破裂的可能性仍然存在，大约10%的妇女需要手术干预。
3.3 氨甲蝶呤注射方法
3.3.1 多次注射法是隔日注射甲氨蝶呤法
于第1、3、5、7天分别注射甲氨蝶呤各1次，并实施救援疗法，于第2、4、6、8天给予甲酰四氢叶酸各1次。这种方法适用于较大的附件肿块和最初β-hCG浓度>5000IU/L者。 3.3.2 直接注射法
在腹腔镜或超声诱导下，直接注射甲氨蝶呤至异位妊娠囊，这种方法可减少全身性毒素损伤并维持局部高浓度药物治疗水平。但是，这种治疗方法常伴有输卵管破裂的风险，应谨慎应用甲氨蝶呤治疗较小且稳定的异位妊娠非常有效，Barnhart等报道多次注射治疗法治愈率为93%，单次注射法治愈率为88%。单次注射治疗失败与最初血清β-hCG浓度>5000IU/L、中度或大量游离液体、出现胚胎心脏搏动有关。
3.4米非司酮（Mifepristone）。它是一种新型孕酮拮抗剂，具有甾体结构，在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促使黄体生成素下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死。根据这一原理，国内外将其试用于異位妊娠的辅助治疗，25～100 mg/d，共3～8 d，也有采用150～600 mg顿服。Gazvani等对50例早期异位妊娠随机比较了肌肉注射MTX（50 mg/m2，25例）与MTX（50 mg/m2）联合米非司酮（600 mg，顿服）的治疗效果，发现总成功率相似，分别为88%和92%，但两种药物联合应用可缩短治愈时间，减少MTX重复注射次数。但子宫颈妊娠时，宫颈管缺少蜕膜反应，绒毛深入宫颈管壁，米非司酮对其无作用，因而宫颈妊娠不宜采用米非司酮保守治疗。
3.5 5-氟脲嘧啶（5-FU）滋养细胞对5-FU高度敏感，可阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，影响DNA的合成，从而抑制滋养细胞的生长。由于妊娠早期滋养细胞增生活跃，因此，应用5-FU治疗宫外孕可使绒毛变性、坏死，达到杀胚胎的作用。予5-FU 10 mg/（kg·d）加入50 g/L葡萄糖500 ml内缓慢静滴，6～8 h滴完，5 d为一疗程。停药3 d后复查血、尿HCG，若无明显下降，1周后可重复用药1个疗程。5-FU不仅能杀死胚胎组织，而且又不破坏输卵管组织，可保持输卵管通畅。兰鹰对40例用5-FU保守治疗的患者行子宫输卵管造影发现其通畅率为82.4%。另外，5-FU已在临床上广泛用于治疗滋养细胞肿瘤，年轻妇女化疗后仍可保存生育能力，所生子女长期随访，智力及体格未见异常。因此未育患者较为适合。
4 预期治疗
预期治疗是一种保守治疗策略，就是异位妊娠妇女不经手术、通过持续观察和评估是否能自然、成功消退。适于异位妊娠预期治疗的妇女必须没有胚胎破裂的症状，病情稳定且无症状。此外，持续降低的β-hCG浓度，降低的血清孕酮浓度也是适于预期治疗的指征，每周应检测β-hCG 1～3次，如需要，进行超声检测。文献报道β-hCG浓度<1000IU/L时，预期治疗最有效。如果β-hCG水平快速降低，也预示有良好的预后。据报道预期治疗的成功率在47%～82%之间，取决于患者最初的身体状况。
5 预后研究
提示大约60%的异位妊娠妇女会影响今后正常宫腔内妊娠，其中包括部分妇女不再计划妊娠，否则，这一比率可能还要低。先前发生一次异位妊娠，再次发生异位妊娠的比率为5%～20%；先前发生2次以上者，再次发生的比率约占32%。但是宫腔内妊娠后，这一比率降低。即使双侧输卵管切除，行体外受精-胚胎移植后，仍有发生异位妊娠的风险，主要种植部位在输卵管残留部或间质部。因此，异位妊娠患者再次妊娠后，应接受早期超声检测，排除再次异位妊娠。
6 结语
近年，异位妊娠的诊断和治疗技术已有很大提高，即使一部分病例在初诊时未得到明确诊断，通过许多急救措施给予补救，能大大降低异位妊娠的死亡率。当前的诊断仍有许多假阳性，因此，仍需更多的检测方法予以改善，以期提高对异位妊娠的诊断。此外，尚缺少大范围、大样本的随机调查，研究异位妊娠的最佳治疗方案。尤其应积极开展应用腹腔镜行输卵管切除术与造口术的比较性研究，观察对异位妊娠再次复发和今后再次妊娠的影响，对异位妊娠的治疗提供更好的选择。