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原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和干燥综合征（sj?gren's syndrome，SS）为主要发生于中老年女性的自身免疫性疾病，两者常常相互伴发，都以腺体上皮受累为主。SS是一种主要累及外分泌腺的慢性炎症性自身免疫病，临床上除累及涎腺和泪腺出现口干、眼干外，尚有其他器官受累，出现多系统损害。PBC是一种慢性进行性胆汁淤积性肝疾病。PBC是SS中最常见的自身免疫性肝病，有报道称其发生率为3%～9%[1]。
SS是PBC最常见的伴发疾病，可见于66%的PBC患者[2]。张卓莉等[3]报道SS中肝损害的发生率为6.0%，对135例原发性干燥综合征（pSS）的分析发现，有肝损害者38例，发生率为28.15%，其中30例（22.22%）患者肝损害与pSS有关。SS和PBC的致病机制存在许多相关性，因而PBC与SS之间的密切关系有待探讨。笔者收治1例SS合并PBC典型病例，并随防3年，现总结报告如下。
1 病例资料
患者，女，47岁，因全身皮疹、多关节疼痛8年，
伴口干、眼干4年，加重1个月，于2010年9月
25日收治入院。患者8年前无明显诱因出现双肩处红色皮疹，米粒样大小，压之褪色，同时伴有双膝、双踝关节疼痛，无肿胀、畸形，就诊于当地医院；经相关检查（具体检查不清楚），诊断为混合性结缔组织病，经治疗后缓解（具体治疗不详）；但出院后上述症状反复反作，并逐渐出现全身多处大小不等的红色皮疹并双腕关节、双侧近端指间关节疼痛；某医院诊断为系统性红斑狼疮；经治疗后缓解，具体检查及治疗不详。4年前，患者上述症状加重，间断出现全身多处红斑，四肢关节反复交替性疼痛；经休息或自服止痛药物后缓解，无关节肿胀、活动受限及晨僵；并出现双眼干涩、口腔干燥，进干食时需用水吞服，外用眼药水及饮水后可稍缓解；逐渐出现视物模糊，多发猖獗性龋齿，多次就诊于当地某医院，考虑系统性红斑狼疮、干燥综合征；治疗效果不佳，常反复发作。1个月前，上述症状复发加重，时轻时重，遂来就诊。体格检查：血压、脉搏、呼吸正常。心、肺、肝、脾检查未见异常。舌体干燥，有裂纹。面部、颈部、胸腹部可见大量大小不等的红疹，压之褪色，无皮肤瘙痒及疼痛。双手多个近端指间关节、双膝关节、双踝关节压痛，无关节肿胀、畸形，关节活动可。双下肢无水肿。辅助检查：心电图、血常规、肾功能、电解质均正常。肝炎标志物（-）；肝胆B超提示无异常；胸片结果示无异常；红细胞沉降率（ESR）
50 mm·h-1，C-反应蛋白（CRP）36.1 mg·dL-1，
类风湿因子（RF）阴性，γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）174 U·L-1，谷草转氨酶（AST）117 U·L-1，谷丙转氨酶（ALT）78 U·L-1，碱性磷酸酶（ALP）204 U·L-1，球蛋白39.9 g·L-1，抗核抗体（ANA）阳性，抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）阳性，抗着丝点抗体（CENPB）阳性，抗SSB抗体阳性，RO-52阳性，唾液流率（+），Schirmer试验（+）。诊断：①干燥综合征；②原发性胆汁性肝硬化。治疗：羟糖甘滴眼液，每次3滴，每日3次，滴眼；熊去氧胆酸（UDCA）每次250 mg，每日3次，口服；甲泼尼龙每次40 mg，每日1次，静脉滴注（后逐渐减量至8 mg，每日1次，口服）；硫唑嘌呤（AzA）每次50 mg，每日2次，口服；白芍
总苷每次600 mg，每日2次，口服；葡醛内酯每次100 mg，每日3次，口服；碳酸钙D3片每次
0.6 g，每日1次，口服；阿法骨化醇每次0.5 μg，每
日1次，口服。治疗1周后，患者症状改善，复查肝功能示γ-GT 155 U·L-1，AST 15 U·L-1，ALT
18 U·L-1，ALP 200 U·L-1，ESR 18 mm·h-1，CRP
9.1 mg·dL-1。治疗2周后，患者症状明显改善，出院。出院后，停用葡醛内酯，继续服用其他药物。患者多次复查肝肾功能，未出现明显异常。2013年
11月19日复诊，已无明显症状，调整治疗方案，甲泼尼龙、AzA、UDCA、碳酸钙D3片、阿法骨化醇服用方法同上，加服羟氯喹，每次200 mg，每日2次。
2 讨 论
2.1 诊断方面 SS的诊断按照2002年干燥综合征国际分类标准，患者有典型的口腔干燥，进干食需用水吞服，舌体干燥，有裂纹；双眼干涩，视物模糊，多发猖獗性龋齿；唾液流率（+），Schirmer试验（+），抗SSB抗体阳性，RO-52阳性，因此可诊断为SS。PBC诊断参照2000年美国肝病学会PBC指导建议，患者ALP 204 U·L-1，γ-GT 174 U·L-1，AMA-M2阳性，肝胆B超提示无异常，因此可诊断为PBC。患者在前期曾被诊断为混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮，由于患者不能提供详细的病历资料，因此无法分析前期的诊断，但也给笔者启发：①风湿病发病初期的不典型性。一些风湿病在发病初期可能只表现为1～2个典型症状，如关节炎、雷诺现象、皮肤病变（如皮疹），随着病情的进展，才逐步满足临床某一种结缔组织病的特点；因此，对于典型的风湿病的症状，应该加以重视，密切随访，争取早日明确诊断并治疗。②风湿病在发病初期可表现为某一种结缔组织病的特点，如类风湿关节炎、干燥综合征、混合性结缔组织病等，随着病情的发展，逐步满足另一种结缔组织病的特点，甚至两种结缔组织病重叠。
2.2 治疗方面 目前为止，PBC的治疗研究最多的是UDCA，其主要机制是促进内源性胆汁酸分泌，减少肝细胞HLAⅠ类抗原的异常表达，降低细胞因子的产生，保护胆管细胞膜，抑制细胞凋亡，发挥免疫调节作用，而且可以延缓早期PBC的病理变化。UDCA的常用剂量为13～15 mg·kg-1·d-1， 目前被认为是治疗PBC的最佳剂量[4]。在早期阶段，UDCA可以延迟肝脏纤维化，改善患者生存率[5]；但目前仍有争论。糖皮质激素是临床上第一个用于治疗PBC的免疫抑制剂，早期多单独运用于PBC的治疗，能很好地缓解症状，且降低肝脏生化指标明显，并使抗线粒体抗体滴度下降。有研究显示，布地奈得联合UDCA优于UDCA单剂治疗[6]。更多资料显示，糖皮质激素联合UDCA对PBC患者肝脏生化指标的改善虽无优越之处，却对肝组织学的改善有益；但长期服用会出现高血压、脂代谢紊乱、骨坏死、骨质疏松、消化性溃疡、白内障、精神障碍等不良反应，长远效果有待于观察。免疫抑制剂同样也运用于PBC的治疗，但都缺乏大样本的研究，并且长期运用不良反应较大。AzA早期也单剂用于治疗PBC，但似乎对临床症状、肝脏生化指标等的改善并不明显[7]。以后研究认为，AzA对改善PBC患者的病情有益，但10%的患者出现了骨髓抑制[8]。一项联合的国际性研究报道称，AzA对于PBC的治疗有一定的作用，并推荐作为一种常规治疗药物[8]；然而，鉴于AzA的副作用，目前不以单一药物治疗PBC。UDCA联合AzA治疗PBC未见报道。关于UDCA同时联合泼尼松龙和AzA治疗PBC的研究认为，该联合方案对改善症状和肝脏生化指标等有益[9]。众多研究显示，UDCA联合糖皮质激素、免疫抑制剂（羟氯喹、甲氨蝶呤）治疗PBC并发SS患者的疗效优于单纯使用UDCA。该患者服用UDCA及甲泼尼龙、AzA、羟氯喹后，症状明显好转，肝功能改善，并在长期复诊时未见药物不良反应；但这只对本病例而言。
3 参考文献
[1] Furuya T，Tateishi M，Nishinarita M，et al.Primary biliary cirrhosis in patients with Sj?gren’s syndrome[J].Nippon Rinsho Jpn J Clin Med，1995，53（10）：2536-2539.
[2] Culp KS， Fleming CR， Duffy J，et al.Autoimmune associations in primary biliary cirrhosis[J]Mayo Clinic proc，1982，57（6）： 365-370.
[3] 张卓莉，董怡.原发性干燥综合征肝脏损害的临床及免疫学特点（附30例临床分析）[J].中华风湿病学杂志，1998，2（2）：92-96.
[4] Poupon RE，Lindor KD，Cauch-Dudek K，et al.Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis[J].Gastroenterology，1997，113（3）：884-890.
[5] Parés A，Caballería L，Rodés J.Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid[J].Gastroenterology，2006，130（3）：715-720.
[6] Leuschner M，Maier KP，Schlichting J，et al.Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis：results of a prospective double-blind trial[J].Gastroenterology，1999，117（4）：918-925.
[7] Fund I.A prospective controlled trial of azathioprine in primary biliary cirrhosis[J].Gastroenterology，1986，91：1327-1334.
[8] Christensen E，Neuberger J，Crowe J，et al.Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial[J].Gastroenterology，1985，89（5）：1084-1091.
[9] Wolfhagen FHJ，van Hoogstraten HJF，Buuren HR，et al.
Triple therapy with ursodeoxycholic acid，prednisone and azathioprine in primary biliary cirrhosis：a 1-year randomized，placebo-controlled study[J].Journal of hepatology，1998，29（5）：736-742.
收稿日期：2014-08-13；修回日期：2014-09-29
SS是PBC最常见的伴发疾病，可见于66%的PBC患者[2]。张卓莉等[3]报道SS中肝损害的发生率为6.0%，对135例原发性干燥综合征（pSS）的分析发现，有肝损害者38例，发生率为28.15%，其中30例（22.22%）患者肝损害与pSS有关。SS和PBC的致病机制存在许多相关性，因而PBC与SS之间的密切关系有待探讨。笔者收治1例SS合并PBC典型病例，并随防3年，现总结报告如下。
1 病例资料
患者，女，47岁，因全身皮疹、多关节疼痛8年，
伴口干、眼干4年，加重1个月，于2010年9月
25日收治入院。患者8年前无明显诱因出现双肩处红色皮疹，米粒样大小，压之褪色，同时伴有双膝、双踝关节疼痛，无肿胀、畸形，就诊于当地医院；经相关检查（具体检查不清楚），诊断为混合性结缔组织病，经治疗后缓解（具体治疗不详）；但出院后上述症状反复反作，并逐渐出现全身多处大小不等的红色皮疹并双腕关节、双侧近端指间关节疼痛；某医院诊断为系统性红斑狼疮；经治疗后缓解，具体检查及治疗不详。4年前，患者上述症状加重，间断出现全身多处红斑，四肢关节反复交替性疼痛；经休息或自服止痛药物后缓解，无关节肿胀、活动受限及晨僵；并出现双眼干涩、口腔干燥，进干食时需用水吞服，外用眼药水及饮水后可稍缓解；逐渐出现视物模糊，多发猖獗性龋齿，多次就诊于当地某医院，考虑系统性红斑狼疮、干燥综合征；治疗效果不佳，常反复发作。1个月前，上述症状复发加重，时轻时重，遂来就诊。体格检查：血压、脉搏、呼吸正常。心、肺、肝、脾检查未见异常。舌体干燥，有裂纹。面部、颈部、胸腹部可见大量大小不等的红疹，压之褪色，无皮肤瘙痒及疼痛。双手多个近端指间关节、双膝关节、双踝关节压痛，无关节肿胀、畸形，关节活动可。双下肢无水肿。辅助检查：心电图、血常规、肾功能、电解质均正常。肝炎标志物（-）；肝胆B超提示无异常；胸片结果示无异常；红细胞沉降率（ESR）
50 mm·h-1，C-反应蛋白（CRP）36.1 mg·dL-1，
类风湿因子（RF）阴性，γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）174 U·L-1，谷草转氨酶（AST）117 U·L-1，谷丙转氨酶（ALT）78 U·L-1，碱性磷酸酶（ALP）204 U·L-1，球蛋白39.9 g·L-1，抗核抗体（ANA）阳性，抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）阳性，抗着丝点抗体（CENPB）阳性，抗SSB抗体阳性，RO-52阳性，唾液流率（+），Schirmer试验（+）。诊断：①干燥综合征；②原发性胆汁性肝硬化。治疗：羟糖甘滴眼液，每次3滴，每日3次，滴眼；熊去氧胆酸（UDCA）每次250 mg，每日3次，口服；甲泼尼龙每次40 mg，每日1次，静脉滴注（后逐渐减量至8 mg，每日1次，口服）；硫唑嘌呤（AzA）每次50 mg，每日2次，口服；白芍
总苷每次600 mg，每日2次，口服；葡醛内酯每次100 mg，每日3次，口服；碳酸钙D3片每次
0.6 g，每日1次，口服；阿法骨化醇每次0.5 μg，每
日1次，口服。治疗1周后，患者症状改善，复查肝功能示γ-GT 155 U·L-1，AST 15 U·L-1，ALT
18 U·L-1，ALP 200 U·L-1，ESR 18 mm·h-1，CRP
9.1 mg·dL-1。治疗2周后，患者症状明显改善，出院。出院后，停用葡醛内酯，继续服用其他药物。患者多次复查肝肾功能，未出现明显异常。2013年
11月19日复诊，已无明显症状，调整治疗方案，甲泼尼龙、AzA、UDCA、碳酸钙D3片、阿法骨化醇服用方法同上，加服羟氯喹，每次200 mg，每日2次。
2 讨 论
2.1 诊断方面 SS的诊断按照2002年干燥综合征国际分类标准，患者有典型的口腔干燥，进干食需用水吞服，舌体干燥，有裂纹；双眼干涩，视物模糊，多发猖獗性龋齿；唾液流率（+），Schirmer试验（+），抗SSB抗体阳性，RO-52阳性，因此可诊断为SS。PBC诊断参照2000年美国肝病学会PBC指导建议，患者ALP 204 U·L-1，γ-GT 174 U·L-1，AMA-M2阳性，肝胆B超提示无异常，因此可诊断为PBC。患者在前期曾被诊断为混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮，由于患者不能提供详细的病历资料，因此无法分析前期的诊断，但也给笔者启发：①风湿病发病初期的不典型性。一些风湿病在发病初期可能只表现为1～2个典型症状，如关节炎、雷诺现象、皮肤病变（如皮疹），随着病情的进展，才逐步满足临床某一种结缔组织病的特点；因此，对于典型的风湿病的症状，应该加以重视，密切随访，争取早日明确诊断并治疗。②风湿病在发病初期可表现为某一种结缔组织病的特点，如类风湿关节炎、干燥综合征、混合性结缔组织病等，随着病情的发展，逐步满足另一种结缔组织病的特点，甚至两种结缔组织病重叠。
2.2 治疗方面 目前为止，PBC的治疗研究最多的是UDCA，其主要机制是促进内源性胆汁酸分泌，减少肝细胞HLAⅠ类抗原的异常表达，降低细胞因子的产生，保护胆管细胞膜，抑制细胞凋亡，发挥免疫调节作用，而且可以延缓早期PBC的病理变化。UDCA的常用剂量为13～15 mg·kg-1·d-1， 目前被认为是治疗PBC的最佳剂量[4]。在早期阶段，UDCA可以延迟肝脏纤维化，改善患者生存率[5]；但目前仍有争论。糖皮质激素是临床上第一个用于治疗PBC的免疫抑制剂，早期多单独运用于PBC的治疗，能很好地缓解症状，且降低肝脏生化指标明显，并使抗线粒体抗体滴度下降。有研究显示，布地奈得联合UDCA优于UDCA单剂治疗[6]。更多资料显示，糖皮质激素联合UDCA对PBC患者肝脏生化指标的改善虽无优越之处，却对肝组织学的改善有益；但长期服用会出现高血压、脂代谢紊乱、骨坏死、骨质疏松、消化性溃疡、白内障、精神障碍等不良反应，长远效果有待于观察。免疫抑制剂同样也运用于PBC的治疗，但都缺乏大样本的研究，并且长期运用不良反应较大。AzA早期也单剂用于治疗PBC，但似乎对临床症状、肝脏生化指标等的改善并不明显[7]。以后研究认为，AzA对改善PBC患者的病情有益，但10%的患者出现了骨髓抑制[8]。一项联合的国际性研究报道称，AzA对于PBC的治疗有一定的作用，并推荐作为一种常规治疗药物[8]；然而，鉴于AzA的副作用，目前不以单一药物治疗PBC。UDCA联合AzA治疗PBC未见报道。关于UDCA同时联合泼尼松龙和AzA治疗PBC的研究认为，该联合方案对改善症状和肝脏生化指标等有益[9]。众多研究显示，UDCA联合糖皮质激素、免疫抑制剂（羟氯喹、甲氨蝶呤）治疗PBC并发SS患者的疗效优于单纯使用UDCA。该患者服用UDCA及甲泼尼龙、AzA、羟氯喹后，症状明显好转，肝功能改善，并在长期复诊时未见药物不良反应；但这只对本病例而言。
3 参考文献
[1] Furuya T，Tateishi M，Nishinarita M，et al.Primary biliary cirrhosis in patients with Sj?gren’s syndrome[J].Nippon Rinsho Jpn J Clin Med，1995，53（10）：2536-2539.
[2] Culp KS， Fleming CR， Duffy J，et al.Autoimmune associations in primary biliary cirrhosis[J]Mayo Clinic proc，1982，57（6）： 365-370.
[3] 张卓莉，董怡.原发性干燥综合征肝脏损害的临床及免疫学特点（附30例临床分析）[J].中华风湿病学杂志，1998，2（2）：92-96.
[4] Poupon RE，Lindor KD，Cauch-Dudek K，et al.Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis[J].Gastroenterology，1997，113（3）：884-890.
[5] Parés A，Caballería L，Rodés J.Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid[J].Gastroenterology，2006，130（3）：715-720.
[6] Leuschner M，Maier KP，Schlichting J，et al.Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis：results of a prospective double-blind trial[J].Gastroenterology，1999，117（4）：918-925.
[7] Fund I.A prospective controlled trial of azathioprine in primary biliary cirrhosis[J].Gastroenterology，1986，91：1327-1334.
[8] Christensen E，Neuberger J，Crowe J，et al.Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial[J].Gastroenterology，1985，89（5）：1084-1091.
[9] Wolfhagen FHJ，van Hoogstraten HJF，Buuren HR，et al.
Triple therapy with ursodeoxycholic acid，prednisone and azathioprine in primary biliary cirrhosis：a 1-year randomized，placebo-controlled study[J].Journal of hepatology，1998，29（5）：736-742.
收稿日期：2014-08-13；修回日期：2014-09-29