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摘 要：目的：比较TVAD与VAD方案治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效和副作用。方法：回顾分析2001年10月至2006年9月我院收治的MM，选择分别采用TVAD与VAD方案化疗多个疗程的44例多发性骨髓瘤患者，全面评价其4个疗程后的疗效及副作用。结果：TVAD与VAD治疗多发性骨髓瘤的有效率分别为85%及54.2%，两组疗效有显著性差异(P<0.05)。TVAD与VAD治疗中出现消化道反应，肝肾功能受损及骨髓抑制等毒副作用无统计学差异(P>0.05)。结论：TVAD方案与VAD方案比较，TVAD在治疗难治性和初治的多发性骨髓瘤的效果更好，且毒副作用没有明显的增加，可以作为多发性骨髓瘤首选的治疗方案。
关键词：多发性骨髓瘤；VAD；TVAD；治疗
中图分类号：R733.3 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)05-077-02
1 资料与方法
1.1 临床资料
2001年10月至2006年9月本院血液科收治的多发性骨髓瘤(MM)患者，均经骨髓穿刺涂片，血清免疫球蛋白及骨骼摄片等检查，全部患者均符合诊断标准。其中男性26例，女性18例，年龄32~74岁，平均年龄59岁。MM类型分类：IgG37例，IgA5例，不分泌型2例。按Durie-solmon分期标准AⅠ期12例(27.2%)，BⅠ期17例(38.6%)，BⅡ期5例(11.4%)，BⅢ期8例(18.2%)，AⅢ期2例(4.5%)，其中初患者30例(合并有高血压病3例、糖尿病1例、冠心病2例)，经VAD、MP联合化疗后复发者14例。
1.2 治疗方法
VAD治疗组：VCR1mg/d Qod 避光静脉滴注，d1，3；ADM10mg/d 静脉滴注 d1～4；DXM20mg/d静脉滴注，d1～4，d9～12，d17～20。TVAD治疗组：thalidomide100mg/d，d1～28，其余治疗同VAD治疗组，28天为一个疗程，连续四个疗程。两组均给予“制酸(奥西康)，止吐(格拉斯琼)”及其它对症支持治疗。
1.3 疗效标准
按张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》之国内疗效标准判定。直接指标：①血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；②浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；③溶骨性损害再钙化。间接指标：①骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%；②血红蛋白上升20g/L或红细胞压积上升0.06(不输血情况下)持续1个月以上；③高血钙(>2.982mmol/L)降至正常；④血尿素氮(≥10.71mmol/L)降至正常；⑤日常生活自理状况改善两级以上。疗效标准：部分缓解：具有如下两个条件：①直接指标至少有一项达到要求；②间接指标至少有两项达到要求。进步：下列各项中至少一项达到要求：①只有一项直接指标达到要求；②血清或尿中M蛋白减少20%～50%；③浆细胞瘤缩小20%～50%；④至少有两项间接指标达到要求。无效：符合以下两个条件者：①异常值均未达到进步要求，②只有一项间接指标达到要求。
生活自理状况：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级：可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。
1.4 实验室检查项目
在化疗前及每次化疗结束后第10～14天做以下检查：①血象：检测白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)；②骨髓象：观察骨髓增生程度、红细胞系统、粒细胞系统、巨核细胞系统及浆细胞数量；③生化免疫学检查：血清白/球蛋白、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、肝功能、电解质、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳、免疫球蛋白及血沉；④骨骼x线照片：治疗前对颅骨、肋骨、肩胛骨、骨盆、胸腰椎行摄片，治疗后3个月对病变骨骼再行摄片，比较病程前后骨损变化。
1.5 统计学处理
数据处理采用SPSS10.0统计学软件，通过分组χ2检验分析治疗效果、临床指标的变化以及主要毒副作用。P<0.05有显著差异。
2 结果
2.1 疗效
VAD方案组24例中部分缓解有10例，进步3例，无效11例，总有效率达54.2%。而TVAD组20例中部分缓解有13例，进步4例，无效3例，总有效率达85%。两组疗效差异经统计学检验有统计学意义(P<0.05)。表1为两组方案治疗MM的临床疗效指标变化。
2.2 副作用
TVAD方案组中4例患者血三系轻度减少，但未引起严重的感染，8例出现消化道症状，表现为便秘，食纳欠佳，腹胀，腹痛等，经导泻(蕃泻叶)、润肠(麻仁丸)、制酸(奥西康)等处理未引起严重的副作用。肝功能受损经护肝(甘利欣)改善，肾功能随化疗好转。VAD方案组主要毒副作用详见表2。两组均有末梢神经炎，这可能与长春新碱的末梢神经毒性有关，但反应停的副作用也不能除外。
3 讨论
多年来多发性骨髓瘤的治疗一直难以令人满意，常规的VAD或M2方案的治疗总有效率仅为40%～60%，中位完全缓解期为18个月，5年生存率为25%，10年生存率为8%，中位生存期为3～4年。MM至今仍然是一种不可治愈的疾病，因为几乎所有的病人最终均要复发和耐药。近年来对MM的发病机制已有较深入的研究，发现MM可特征性地表现为骨髓微血管密度增加和血管生成活性增加，并且这一特征与浆细胞标记指数(一个增殖活性指标)和疾病进展及预后相关。而血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等在促进MM微血管的形成中起重要的作用。
沙利度胺(Thalidomide)又称反应停，其化学名为肽咪呱啶酮，是一种谷氨酸的衍生物。随着对新生血管在MM发生中的作用及反应停抗血管新生作用认识的加深，不断有反应停应用于MM治疗并取得一定疗效的报道。自1999年Singhal等首先报告反应停单药治疗难治性MM84例Ⅱ期临床试验结果，其中74例为大剂量化疗后复发者，起始剂量为200mg/d，每两周增加200mg/d，直至800mg/d，27例治疗有效，总有效率为32.1%，其中8例M蛋白下降大于90%，6例大于74%，7例大于50%，6例大于25%，平均起效时间为29d。但是反应停治疗的最佳剂量尚未确定。Abdalla等用低剂量(100～200mg/d)反应停治疗48～108周，停药后治疗反应可维持23~67周。Leleu等报道对于那些不能耐受高剂量反应停的患者采用低剂量(50mg/d)仍有相当部分(21%)的患者有效。由此可见，沙利度胺联合地塞米松可作为初诊多发性骨髓首选方案。反应停既是一种血管生成抑制剂，也是一种免疫调节剂，它在MM特别是复发/难治性MM具有确切的疗效，既作用于支持MM细胞的骨髓微环境，又针对MM细胞；其对MM的多重作用明显不同于常规化疗药。反应停经验性用于对常规及高剂量化疗耐药的MM的治疗，可取得30%的有效率，而与地塞米松联合用于初治的MM的治疗时大多数病人(80%)有效。我们使用TVAD方案治疗MM患者20例，与常规的VAD方案治疗MM患者24例比较显示：副作用无明显差异(P>0.05)，取得了更好的疗效(85%)，两者疗效有显著差异(P<0.05)。反应停价格低廉且副作用轻，TVAD方案可以作为多发性骨髓瘤首选的治疗方案，值得临床上推广使用。
参考文献：
[1] Geoff S，Mrpharm S.Overview of drug therapy for multiple myeloma[J].JOnc Phar Pra，2005，11(3)：83~100.
[2] Singhal S，Mehta T，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma [J].N Engl JMed，1999，341(21)：1565~1571.
[3] 张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社，1998，2：373~377.
[4] 沈志强.2002血液病学新近展[M].北京：人民卫生出版社，2002，1：316.
(责任编辑：万贤贤)
关键词：多发性骨髓瘤；VAD；TVAD；治疗
中图分类号：R733.3 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)05-077-02
1 资料与方法
1.1 临床资料
2001年10月至2006年9月本院血液科收治的多发性骨髓瘤(MM)患者，均经骨髓穿刺涂片，血清免疫球蛋白及骨骼摄片等检查，全部患者均符合诊断标准。其中男性26例，女性18例，年龄32~74岁，平均年龄59岁。MM类型分类：IgG37例，IgA5例，不分泌型2例。按Durie-solmon分期标准AⅠ期12例(27.2%)，BⅠ期17例(38.6%)，BⅡ期5例(11.4%)，BⅢ期8例(18.2%)，AⅢ期2例(4.5%)，其中初患者30例(合并有高血压病3例、糖尿病1例、冠心病2例)，经VAD、MP联合化疗后复发者14例。
1.2 治疗方法
VAD治疗组：VCR1mg/d Qod 避光静脉滴注，d1，3；ADM10mg/d 静脉滴注 d1～4；DXM20mg/d静脉滴注，d1～4，d9～12，d17～20。TVAD治疗组：thalidomide100mg/d，d1～28，其余治疗同VAD治疗组，28天为一个疗程，连续四个疗程。两组均给予“制酸(奥西康)，止吐(格拉斯琼)”及其它对症支持治疗。
1.3 疗效标准
按张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》之国内疗效标准判定。直接指标：①血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；②浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；③溶骨性损害再钙化。间接指标：①骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%；②血红蛋白上升20g/L或红细胞压积上升0.06(不输血情况下)持续1个月以上；③高血钙(>2.982mmol/L)降至正常；④血尿素氮(≥10.71mmol/L)降至正常；⑤日常生活自理状况改善两级以上。疗效标准：部分缓解：具有如下两个条件：①直接指标至少有一项达到要求；②间接指标至少有两项达到要求。进步：下列各项中至少一项达到要求：①只有一项直接指标达到要求；②血清或尿中M蛋白减少20%～50%；③浆细胞瘤缩小20%～50%；④至少有两项间接指标达到要求。无效：符合以下两个条件者：①异常值均未达到进步要求，②只有一项间接指标达到要求。
生活自理状况：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级：可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。
1.4 实验室检查项目
在化疗前及每次化疗结束后第10～14天做以下检查：①血象：检测白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)；②骨髓象：观察骨髓增生程度、红细胞系统、粒细胞系统、巨核细胞系统及浆细胞数量；③生化免疫学检查：血清白/球蛋白、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、肝功能、电解质、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳、免疫球蛋白及血沉；④骨骼x线照片：治疗前对颅骨、肋骨、肩胛骨、骨盆、胸腰椎行摄片，治疗后3个月对病变骨骼再行摄片，比较病程前后骨损变化。
1.5 统计学处理
数据处理采用SPSS10.0统计学软件，通过分组χ2检验分析治疗效果、临床指标的变化以及主要毒副作用。P<0.05有显著差异。
2 结果
2.1 疗效
VAD方案组24例中部分缓解有10例，进步3例，无效11例，总有效率达54.2%。而TVAD组20例中部分缓解有13例，进步4例，无效3例，总有效率达85%。两组疗效差异经统计学检验有统计学意义(P<0.05)。表1为两组方案治疗MM的临床疗效指标变化。
2.2 副作用
TVAD方案组中4例患者血三系轻度减少，但未引起严重的感染，8例出现消化道症状，表现为便秘，食纳欠佳，腹胀，腹痛等，经导泻(蕃泻叶)、润肠(麻仁丸)、制酸(奥西康)等处理未引起严重的副作用。肝功能受损经护肝(甘利欣)改善，肾功能随化疗好转。VAD方案组主要毒副作用详见表2。两组均有末梢神经炎，这可能与长春新碱的末梢神经毒性有关，但反应停的副作用也不能除外。
3 讨论
多年来多发性骨髓瘤的治疗一直难以令人满意，常规的VAD或M2方案的治疗总有效率仅为40%～60%，中位完全缓解期为18个月，5年生存率为25%，10年生存率为8%，中位生存期为3～4年。MM至今仍然是一种不可治愈的疾病，因为几乎所有的病人最终均要复发和耐药。近年来对MM的发病机制已有较深入的研究，发现MM可特征性地表现为骨髓微血管密度增加和血管生成活性增加，并且这一特征与浆细胞标记指数(一个增殖活性指标)和疾病进展及预后相关。而血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等在促进MM微血管的形成中起重要的作用。
沙利度胺(Thalidomide)又称反应停，其化学名为肽咪呱啶酮，是一种谷氨酸的衍生物。随着对新生血管在MM发生中的作用及反应停抗血管新生作用认识的加深，不断有反应停应用于MM治疗并取得一定疗效的报道。自1999年Singhal等首先报告反应停单药治疗难治性MM84例Ⅱ期临床试验结果，其中74例为大剂量化疗后复发者，起始剂量为200mg/d，每两周增加200mg/d，直至800mg/d，27例治疗有效，总有效率为32.1%，其中8例M蛋白下降大于90%，6例大于74%，7例大于50%，6例大于25%，平均起效时间为29d。但是反应停治疗的最佳剂量尚未确定。Abdalla等用低剂量(100～200mg/d)反应停治疗48～108周，停药后治疗反应可维持23~67周。Leleu等报道对于那些不能耐受高剂量反应停的患者采用低剂量(50mg/d)仍有相当部分(21%)的患者有效。由此可见，沙利度胺联合地塞米松可作为初诊多发性骨髓首选方案。反应停既是一种血管生成抑制剂，也是一种免疫调节剂，它在MM特别是复发/难治性MM具有确切的疗效，既作用于支持MM细胞的骨髓微环境，又针对MM细胞；其对MM的多重作用明显不同于常规化疗药。反应停经验性用于对常规及高剂量化疗耐药的MM的治疗，可取得30%的有效率，而与地塞米松联合用于初治的MM的治疗时大多数病人(80%)有效。我们使用TVAD方案治疗MM患者20例，与常规的VAD方案治疗MM患者24例比较显示：副作用无明显差异(P>0.05)，取得了更好的疗效(85%)，两者疗效有显著差异(P<0.05)。反应停价格低廉且副作用轻，TVAD方案可以作为多发性骨髓瘤首选的治疗方案，值得临床上推广使用。
参考文献：
[1] Geoff S，Mrpharm S.Overview of drug therapy for multiple myeloma[J].JOnc Phar Pra，2005，11(3)：83~100.
[2] Singhal S，Mehta T，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma [J].N Engl JMed，1999，341(21)：1565~1571.
[3] 张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社，1998，2：373~377.
[4] 沈志强.2002血液病学新近展[M].北京：人民卫生出版社，2002，1：316.
(责任编辑：万贤贤)