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【摘要】 目的 探讨不同的动员方案以及性别、年龄、化疗疗程、动员方案等因素对外周血造血干细胞动员的影响。方法 回顾性分析了36恶性血液病患者在南方医科大学顺德医院血液科进行外周血造血干细胞动员。观察动员采集过程中采集CD34阳性细胞数量，并分析患者年龄、性别、动员方案、动员前的化疗次数等因素，评估以上因素对干细胞动员结果的影响。结果 进行单因素分析发现，年龄、性别、动员方案对动员结果无明显影响（P>0.05）。化疗疗程数>6疗程者对动员结果有影响（P<0.05）。结论 动员前化疗次数大于6次以上，动员效果差，临床上拟行自体造血干细胞移植的患者，尽量减少化疗次数，避免对动员造成影响。
【关键词】 自体造血干细胞移植 动员
【Abstract】 Objective To explore the influence of different mobilization plans and factors such as gender， age， number of chemotherapy， mobilization plan and other factors on the mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells. Methods A retrospective analysis of 36 patients with hematological malignancies in the Department of Hematology， Shunde Hospital of Southern Medical University underwent mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells. Observe the number of CD34-positive cells collected during the mobilization collection process， and analyze the patient’s age， gender， mobilization plan and the number of chemotherapy before mobilization and other factors to evaluate the influence of the above factors on the results of stem cell mobilization. Results A univariate analysis found that age， gender and mobilization plan had no significant influence on the mobilization results （P>0.05）. Those with more than 6 courses of chemotherapy had an impact on the results of mobilization （P<0.05）.
Conclusion The number of chemotherapy before mobilization is more than 6 times， and the mobilization effect is poor. For patients who are planning to undergo autologous hematopoietic stem cell transplantation in clinic， the number of chemotherapy should be minimized to avoid affecting the mobilization.
Key words Autologous hematopoietic stem cell transplantation Mobilization
【中图分类号】R781.6+2 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）06-011-02
自体外周血造血干细胞移植（APBSCT ）是治疗恶性血液病的方法之一，尤其是在淋巴瘤、骨髓瘤，作为化疗后一线推荐[1]。采集外周血干细胞的成功与否是进行自体干细胞移植的最关键因素。本研究回顾性分析了我院进行外周血造血干细胞动员、采集的资料，进行效果评价，并分析自体干细胞动员、采集的相关影响因素。
1资料与方法
1.1临床资料
收集2018年5月至2020年12在南方医科大学顺德医院进行自体造血干细胞动员采集的患者36例，其中男性19例，女性17例，中位年龄47（13～66）岁。原发病为急性淋巴细胞白血病4例，急性髓系白血病7例，朗格汉斯细胞综合征1例，非霍奇金淋巴瘤5例，NK/T细胞淋巴瘤1例，T淋巴母细胞淋巴瘤1例，多发性骨髓瘤15例，淀粉樣变性2例。所有患者均为初次动员。
1.2外周血造血干细胞动员
淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤采用环磷酰胺（60mg/kg/d）联合GCSF方案动员。急性髓系白血病采用阿糖胞苷3g/d联合GCSF方案动员。当白细胞计数降至低谷开始回升时，给予细胞因子皮下注射。动员剂剂量为G-CSF 10ug/（kg·d），动员d 4-6中，白细胞（WBC）数>5 x 109/L时开始采集。
1.3外周血造血干细胞采集
我院使用的血细胞分离机为COBE Spectra 血细胞分离机，每次循环量约为血容量的 2.5倍。采集过程中给予10%葡萄糖酸钙。采集结果判定[2]CD34+细胞数≥2×106/kg为采集成功;CD34+细胞数<2×106/kg为采集失败。 1.4統计学分析
应用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理分析。非正态分布数据以中位数（最小值，最大值）表示。单因素分析的组间数据比较采用独立样本T检验。多因素分析采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1造血干细胞采集情况
36例患者接受外周血造血干细胞的采集，获得的CD34+细胞中位数为4.09（0.12～14.9）×106/kg。采集成功（成功组）23例，采集失败（失败组）13例，采集成功率为64%。
2.2造血干细胞采集的影响因素分析
结果显示，年龄、性别、动员方案对动员结果无明显影响（P>0.05）。多因素分析显示，动员前的化疗次数大于等于6次的患者，动员失败率高（P<0.05）。
3讨论
APBSCT是多发性骨髓瘤以及淋巴瘤推荐的一线治疗方法，在中低危白血病中也应用广泛。APBSCT成功的关键在于干细胞动员的质量。临床上把造血干细胞或祖细胞（he-matopoietic stem and progenitor cells，HPC）释放到外周血的过程称为动员。动员的目的是单采次数少、动员并发症少，经济有效的收集足够数量的HPCs。采集HPCs的数量多少取决于是否二次移植以及存在引起动员失败的危险因素[3]。目前推荐的最低细胞数为CD34阳性细胞数>2×106/kg，理想的细胞数为>5×106/kg[2]。目前临床上使用的动员方案有两种，一种为单用G-CSF动员，临床上常用的为短效GCSF，推荐剂量为10ug/kg[4]。长效GCSF如非格司亭的剂量推荐为12mg。另一种为化疗联合G-CSF，在多发性骨髓瘤及淋巴瘤中，常用的化疗药物为环磷酰胺联合GCSF或依托泊苷联合GCSF[5]。越来越多的中心采用化疗联合GCSF作为动员干细胞的方案[6]。可能的机制为化疗后骨髓造血抑制，抑制期过后造血活跃，对动员剂的反应更加敏感，动员效果好[7]
另外经过化疗可以降低骨髓中的肿瘤负荷，提高动员的质量[8]。近年来趋化因子受体（CXCR4）拮抗剂的问世，提高了干细胞动员的效率，尤其是用于动员失败高危因素、低CD34细胞数、第一天采集失败的患者[6]。
本研究中，急性髓系白血病动员方案采用阿糖胞苷联合G-CSF动员方案，急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤及淋巴瘤采用环磷酰胺联合G-CSF动员方案。两种动员方案的比较可以发现，二者无统计学意义，证明不同化疗药物联合G-CSF动员并无差异，与文献报到一致[9，10]。有研究表明，在多发性骨髓瘤的初次动员中，环磷酰胺联合G-CSF方案较单用G-CSF方案动员显示出了优越性，采集的CD34细胞数明显的提高[11]。
自体干细胞动员的影响因素较多，动员前化疗次数以及化疗药物对干细胞动员的影响有统计学意义[12]。如烷化剂、嘌呤类似物、来那度胺影响干细胞动员。本研究分析了动员前化疗次数>6次和<6次的动员结果发现，化疗次数大于6次的，动员效果差。证实了化疗药物对动员效果的影响。
多发性骨髓瘤为老年病，往往体能状态符合移植的病人中年龄超过60岁、甚至65岁，那么除了来那度胺、马法兰等药物对干细胞有影响外，年龄是否对干细胞动员有影响呢？LEFRERE F等[11]研究发现，年龄大的病人干细胞储备差，动员成功率低。我们分析了36例病例，将年龄≥55岁和<55岁的比较，发现年龄未影响动员效果，无统计学意义。可能与病例数少有关。性别无统计学差异。
综上所述，影响干细胞动员的因素较多，对于拟行自体干细胞移植患者，在治疗过程中，尽量选择对干细胞影响小的药物，尽量将化疗控制在6疗程以内，预计可能动员失败的患者，加用普乐沙福，提升动员效果，提高动员成功率。由于本研究病例数有限，尚需要扩大病例数来分析动员相关影响因素。
【参考文献】
1、Sureda A，Bader P，Cesaro S，et al.Indications for allo and auto-SCT for haematological diseases，solid tumours and immune disorders：cureent practice in Europe，2015.Bone Marrow Transplant，2015;50（8）：1037-1056.
2、Gertz MA， Wolf RC， Micallef IN， et al. Clinical impact and resource utilization after stem cell mobilization failure in patients with multi-plemyeloma and lymphoma[J]. Bone Marrow Transplant， 2010， 45（9）：1396-1403.
3. Kumar S， Giralt S， Stadtmauer EA， et al. Mobilization in myeloma revisited：IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide-， lenalidomide-， or bortezomib-containing regimens. Blood 2009; 114：1729-35.
4. Anderlini P， Donato M， Lauppe MJ， et al. A comparative study of once-daily versus twice-daily filgrastim administration for the mobilization and collection of CD34+ peripheral blood progenitor cells in normal donors. Br J Haematol 2000;109：770-2. 5. Kuan AT， Wong SP， Sim XYH， et al. A randomized double blind control trial comparing filgrastim and pegfilgrastim in cyclophosphamide peripheral blood hematopoietic stem cell mobilization. Transfus Apher Sci 2015; 53：196-204.
6. Giralt S，Costa L，Sehriber J.etal.Autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes：consensus guidelinesand recommendations.Biol Blood Marrow Trans plant，2014;20（3）：295—308.
7. Hopman RK， Dipersio JF. Advances in stem cell mobilization[J].Blood Rev， 2014， 28（1）：31-40.
8.Vogel W，Kopp HG，Kanz L，et al.Myeloma cell contamination of peripheral blood stem cell grafts can predict the outcome in multiple myeloma patients after high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation [J].J Cancer Res Clin Oncol，2005，131（4）;214-218.
9 Wuchter P， Ran D， Bruckner T， etal. Poor mobilization of hematopoietic stem cells-definitions， incidence， risk factors， and impact on outcome of autologous transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant， 2010，16（4）：490-499.
10.张红，周芳，宋媛， 等.自体造血干细胞移植患者外周血造血干细胞采集影响因素[J].白血病·淋巴瘤，2019，28（1）：50-51.
11.Tuchman SA，Bacon WA，Huang LW，et al.Cyclophosphamide based hematopoietic stem cell mobilization before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma[J].J Clin Apher，2015，30（3）：176-182.
10. Ataca Atilla P，Bakanay Ozturk SM，Demirer T.How to manage poor mobilizers for high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation？Transfus Apher Sci，2017;56（2）：190—198.
12. LAGRESLE PEYROU C， LEFRERE F， MAGRIN E， et al.Plerixafor enables safe， rapid， efficient mobilization of hematopoietic stem cells in sickle cell disease patients after exchange transfusion[J]. Haematologica，2018，103（5）：778.
南方醫科大学顺德医院 528300
【关键词】 自体造血干细胞移植 动员
【Abstract】 Objective To explore the influence of different mobilization plans and factors such as gender， age， number of chemotherapy， mobilization plan and other factors on the mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells. Methods A retrospective analysis of 36 patients with hematological malignancies in the Department of Hematology， Shunde Hospital of Southern Medical University underwent mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells. Observe the number of CD34-positive cells collected during the mobilization collection process， and analyze the patient’s age， gender， mobilization plan and the number of chemotherapy before mobilization and other factors to evaluate the influence of the above factors on the results of stem cell mobilization. Results A univariate analysis found that age， gender and mobilization plan had no significant influence on the mobilization results （P>0.05）. Those with more than 6 courses of chemotherapy had an impact on the results of mobilization （P<0.05）.
Conclusion The number of chemotherapy before mobilization is more than 6 times， and the mobilization effect is poor. For patients who are planning to undergo autologous hematopoietic stem cell transplantation in clinic， the number of chemotherapy should be minimized to avoid affecting the mobilization.
Key words Autologous hematopoietic stem cell transplantation Mobilization
【中图分类号】R781.6+2 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）06-011-02
自体外周血造血干细胞移植（APBSCT ）是治疗恶性血液病的方法之一，尤其是在淋巴瘤、骨髓瘤，作为化疗后一线推荐[1]。采集外周血干细胞的成功与否是进行自体干细胞移植的最关键因素。本研究回顾性分析了我院进行外周血造血干细胞动员、采集的资料，进行效果评价，并分析自体干细胞动员、采集的相关影响因素。
1资料与方法
1.1临床资料
收集2018年5月至2020年12在南方医科大学顺德医院进行自体造血干细胞动员采集的患者36例，其中男性19例，女性17例，中位年龄47（13～66）岁。原发病为急性淋巴细胞白血病4例，急性髓系白血病7例，朗格汉斯细胞综合征1例，非霍奇金淋巴瘤5例，NK/T细胞淋巴瘤1例，T淋巴母细胞淋巴瘤1例，多发性骨髓瘤15例，淀粉樣变性2例。所有患者均为初次动员。
1.2外周血造血干细胞动员
淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤采用环磷酰胺（60mg/kg/d）联合GCSF方案动员。急性髓系白血病采用阿糖胞苷3g/d联合GCSF方案动员。当白细胞计数降至低谷开始回升时，给予细胞因子皮下注射。动员剂剂量为G-CSF 10ug/（kg·d），动员d 4-6中，白细胞（WBC）数>5 x 109/L时开始采集。
1.3外周血造血干细胞采集
我院使用的血细胞分离机为COBE Spectra 血细胞分离机，每次循环量约为血容量的 2.5倍。采集过程中给予10%葡萄糖酸钙。采集结果判定[2]CD34+细胞数≥2×106/kg为采集成功;CD34+细胞数<2×106/kg为采集失败。 1.4統计学分析
应用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理分析。非正态分布数据以中位数（最小值，最大值）表示。单因素分析的组间数据比较采用独立样本T检验。多因素分析采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1造血干细胞采集情况
36例患者接受外周血造血干细胞的采集，获得的CD34+细胞中位数为4.09（0.12～14.9）×106/kg。采集成功（成功组）23例，采集失败（失败组）13例，采集成功率为64%。
2.2造血干细胞采集的影响因素分析
结果显示，年龄、性别、动员方案对动员结果无明显影响（P>0.05）。多因素分析显示，动员前的化疗次数大于等于6次的患者，动员失败率高（P<0.05）。
3讨论
APBSCT是多发性骨髓瘤以及淋巴瘤推荐的一线治疗方法，在中低危白血病中也应用广泛。APBSCT成功的关键在于干细胞动员的质量。临床上把造血干细胞或祖细胞（he-matopoietic stem and progenitor cells，HPC）释放到外周血的过程称为动员。动员的目的是单采次数少、动员并发症少，经济有效的收集足够数量的HPCs。采集HPCs的数量多少取决于是否二次移植以及存在引起动员失败的危险因素[3]。目前推荐的最低细胞数为CD34阳性细胞数>2×106/kg，理想的细胞数为>5×106/kg[2]。目前临床上使用的动员方案有两种，一种为单用G-CSF动员，临床上常用的为短效GCSF，推荐剂量为10ug/kg[4]。长效GCSF如非格司亭的剂量推荐为12mg。另一种为化疗联合G-CSF，在多发性骨髓瘤及淋巴瘤中，常用的化疗药物为环磷酰胺联合GCSF或依托泊苷联合GCSF[5]。越来越多的中心采用化疗联合GCSF作为动员干细胞的方案[6]。可能的机制为化疗后骨髓造血抑制，抑制期过后造血活跃，对动员剂的反应更加敏感，动员效果好[7]
另外经过化疗可以降低骨髓中的肿瘤负荷，提高动员的质量[8]。近年来趋化因子受体（CXCR4）拮抗剂的问世，提高了干细胞动员的效率，尤其是用于动员失败高危因素、低CD34细胞数、第一天采集失败的患者[6]。
本研究中，急性髓系白血病动员方案采用阿糖胞苷联合G-CSF动员方案，急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤及淋巴瘤采用环磷酰胺联合G-CSF动员方案。两种动员方案的比较可以发现，二者无统计学意义，证明不同化疗药物联合G-CSF动员并无差异，与文献报到一致[9，10]。有研究表明，在多发性骨髓瘤的初次动员中，环磷酰胺联合G-CSF方案较单用G-CSF方案动员显示出了优越性，采集的CD34细胞数明显的提高[11]。
自体干细胞动员的影响因素较多，动员前化疗次数以及化疗药物对干细胞动员的影响有统计学意义[12]。如烷化剂、嘌呤类似物、来那度胺影响干细胞动员。本研究分析了动员前化疗次数>6次和<6次的动员结果发现，化疗次数大于6次的，动员效果差。证实了化疗药物对动员效果的影响。
多发性骨髓瘤为老年病，往往体能状态符合移植的病人中年龄超过60岁、甚至65岁，那么除了来那度胺、马法兰等药物对干细胞有影响外，年龄是否对干细胞动员有影响呢？LEFRERE F等[11]研究发现，年龄大的病人干细胞储备差，动员成功率低。我们分析了36例病例，将年龄≥55岁和<55岁的比较，发现年龄未影响动员效果，无统计学意义。可能与病例数少有关。性别无统计学差异。
综上所述，影响干细胞动员的因素较多，对于拟行自体干细胞移植患者，在治疗过程中，尽量选择对干细胞影响小的药物，尽量将化疗控制在6疗程以内，预计可能动员失败的患者，加用普乐沙福，提升动员效果，提高动员成功率。由于本研究病例数有限，尚需要扩大病例数来分析动员相关影响因素。
【参考文献】
1、Sureda A，Bader P，Cesaro S，et al.Indications for allo and auto-SCT for haematological diseases，solid tumours and immune disorders：cureent practice in Europe，2015.Bone Marrow Transplant，2015;50（8）：1037-1056.
2、Gertz MA， Wolf RC， Micallef IN， et al. Clinical impact and resource utilization after stem cell mobilization failure in patients with multi-plemyeloma and lymphoma[J]. Bone Marrow Transplant， 2010， 45（9）：1396-1403.
3. Kumar S， Giralt S， Stadtmauer EA， et al. Mobilization in myeloma revisited：IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide-， lenalidomide-， or bortezomib-containing regimens. Blood 2009; 114：1729-35.
4. Anderlini P， Donato M， Lauppe MJ， et al. A comparative study of once-daily versus twice-daily filgrastim administration for the mobilization and collection of CD34+ peripheral blood progenitor cells in normal donors. Br J Haematol 2000;109：770-2. 5. Kuan AT， Wong SP， Sim XYH， et al. A randomized double blind control trial comparing filgrastim and pegfilgrastim in cyclophosphamide peripheral blood hematopoietic stem cell mobilization. Transfus Apher Sci 2015; 53：196-204.
6. Giralt S，Costa L，Sehriber J.etal.Autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes：consensus guidelinesand recommendations.Biol Blood Marrow Trans plant，2014;20（3）：295—308.
7. Hopman RK， Dipersio JF. Advances in stem cell mobilization[J].Blood Rev， 2014， 28（1）：31-40.
8.Vogel W，Kopp HG，Kanz L，et al.Myeloma cell contamination of peripheral blood stem cell grafts can predict the outcome in multiple myeloma patients after high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation [J].J Cancer Res Clin Oncol，2005，131（4）;214-218.
9 Wuchter P， Ran D， Bruckner T， etal. Poor mobilization of hematopoietic stem cells-definitions， incidence， risk factors， and impact on outcome of autologous transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant， 2010，16（4）：490-499.
10.张红，周芳，宋媛， 等.自体造血干细胞移植患者外周血造血干细胞采集影响因素[J].白血病·淋巴瘤，2019，28（1）：50-51.
11.Tuchman SA，Bacon WA，Huang LW，et al.Cyclophosphamide based hematopoietic stem cell mobilization before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma[J].J Clin Apher，2015，30（3）：176-182.
10. Ataca Atilla P，Bakanay Ozturk SM，Demirer T.How to manage poor mobilizers for high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation？Transfus Apher Sci，2017;56（2）：190—198.
12. LAGRESLE PEYROU C， LEFRERE F， MAGRIN E， et al.Plerixafor enables safe， rapid， efficient mobilization of hematopoietic stem cells in sickle cell disease patients after exchange transfusion[J]. Haematologica，2018，103（5）：778.
南方醫科大学顺德医院 528300