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关键词 来氟米特 重症难治性IGA肾病
资料与方法
病例纳入标准：肾活检确诊为原发IgA肾病患者(WHO1995年标准)并符合：①肾脏病理符合新月体肾炎、中度或重度系膜增生伴或不伴有部分新月体形成；②临床治疗中均常规应用糖皮质激素加环磷酰胺无效或者复发；③参与本观察前一个月内无ACEI或ARB类药物应用史；④肾功能不全者Ccr大于30ml/M,Cr小于266μmol/L。排除标准：对来氟米特过敏者，肝功异常，乙肝标志物阳性者，白细胞减少者，各种原因不能按要求服药者。依据上述标准，共筛选31例患者，其中男性18例，女性13例，年龄16~49岁。临床表现为肾病综合征的22例，慢性肾炎的9例，伴有肾性高血压7例，肾功能异常10例。
治疗方案：治疗采用糖皮质激素（强的松1mg/kg，最大剂量不超过60mg/日）加来氟米特（50mg/日，共3日，继以20mg/日维持）口服，伴有高血压患者的降压治疗以钙拮抗剂和β受体阻滞剂为主，使血压控制于平均动脉压92mmHg（125/75mmHg）以下。
临床观察指标：分别于治疗前、治疗1、3、6个月观察以下指标的改变：尿蛋白定量、尿红细胞计数、禁水尿渗透压、尿比重、CCr、血BUN、Cr、TP、ALB及血压。同时观察药物不良反应的发生情况。
疗效评价按照以下标准：①有效：尿蛋白定量正常或降至0.3g/天以下、镜检尿红细胞≤11×109/L，伴有肾功能异常者肾功能恢复正常、血白蛋白升至正常水平，血压达到平均动脉压92mmhg以下。②显效：尿蛋白定量减少50％以上、镜检尿红细胞减少50％以上、伴有肾功能异常者肾功能明显改善、平均动脉压控制于92~98mmHg间。③无效：尿蛋白定量减少50％以下、镜检尿红细胞减少50％以下、伴有肾功能异常者肾功能进展明显。
统计学分析计量资料以X[TX-]±s表示，显著性检验用t检验，治疗前后指标比较采用方差分析，检验水准双侧α=0.05，统计学处理使用SPSS10.0软件分析。
结果
结
果发现治疗1个月，有效17.5%、显效21.3%、总有效38.8%；3个月时有效33.1%、显效44.2%、总有效78.3%；6个月时有效43.8%、显效37.4%，总有效81.2%。
IgA肾病治疗情况比较：从下表可见，治疗前后比较，尽管能明显减少患者的24小时尿蛋白定量，升高血浆白蛋白，但治疗前后疗效差异无显著性(P>0.05)，而肾功能的改善发生的早（治疗第1个月肾功能就明显改善），并且效果明显，具有统计学意义（P<0.01）。
不良反应：有3例谷丙转氨酶轻度升高，2例于用药期间出现轻度腹泻，持续3~7天可自行缓解。所有患者均未停药，未影响治疗。
讨论
Ig
A肾病是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球疾病，为自身免疫性疾病，患者常在呼吸道或消化道感染后发病或出现肉眼血尿，可伴有蛋白尿、高血压、尿量减少、肾功能异常等。其发病机制目前还不清楚，部分病人在20年后可发展为终末期肾脏病。故对有大量蛋白尿、高血压、血肌酐升高等提示进展性的IgA肾病主张积极治疗。
国内外使用激素和环磷酰胺治疗IgA肾病的报道较多，但有部分患者应用效果不好，且药物不良反应较多。来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，临床已被广泛应用于治疗类风湿关节炎、其他自身免疫性疾病及移植后排异反应，包括肾小球疾病等的治疗。其作用机制包括：①抑制嘧啶的从头合成；②抑制抗体的产生和分泌，抑制B淋巴细胞的增殖；③抑制络氨酸激酶的活性和细胞的黏附，抑制中性粒细胞的趋化和表达；④抗炎作用。近来有学者观察来氟米特联合激素对IgA肾病的治疗作用，观察到来氟米特对减少尿蛋白和提高血浆白蛋白的疗效较好，但对肾功能的影响未进一步研究。此次研究结果显示，来氟米特应用6个月后减少尿蛋白作用略好于治疗前，但无显著性差异。而在延缓肾功能减退方面，来氟米特体现出较为明显的优势，10例肾功能异常者，经来氟米特治疗1个月后，肾功能得到显著的改善，但机制不明，由于观察例数尚少(10例)，观察时间尚短(1~6个月)，有待进一步研究。国外进一步的研究还表明，来氟米特除了对肾小球的免疫反应具有较强的抑制作用外，还能抑制肾小管间质性炎症。
来氟米特与其他免疫抑制剂相比副作用小，主要有可逆性转氨酶升高、白细胞下降、胃肠道反应、轻度脱发、皮疹等。但不良反应一般轻微，持续时间也较短，一般无须停药，对症治疗后可消失，未见严重不良反应。故除了常规应用环磷酰胺外，又为治疗IgA肾病提供了一种途径。
参考文献
1 张爱萍,等.来氟米特治疗IgA肾病64例研究.中华肾脏病杂志,2004,6（20）:3:176.
2 张杰,等.来氟米特治疗IgA肾病的临床研究.中国实用内科杂志,2005,7（25）7:628~630.
3 李雄根,等.来氟米特治疗以肾病综合征为表现的IgA肾病临床研究.河北医学,2005,6（11）6:501~502.
资料与方法
病例纳入标准：肾活检确诊为原发IgA肾病患者(WHO1995年标准)并符合：①肾脏病理符合新月体肾炎、中度或重度系膜增生伴或不伴有部分新月体形成；②临床治疗中均常规应用糖皮质激素加环磷酰胺无效或者复发；③参与本观察前一个月内无ACEI或ARB类药物应用史；④肾功能不全者Ccr大于30ml/M,Cr小于266μmol/L。排除标准：对来氟米特过敏者，肝功异常，乙肝标志物阳性者，白细胞减少者，各种原因不能按要求服药者。依据上述标准，共筛选31例患者，其中男性18例，女性13例，年龄16~49岁。临床表现为肾病综合征的22例，慢性肾炎的9例，伴有肾性高血压7例，肾功能异常10例。
治疗方案：治疗采用糖皮质激素（强的松1mg/kg，最大剂量不超过60mg/日）加来氟米特（50mg/日，共3日，继以20mg/日维持）口服，伴有高血压患者的降压治疗以钙拮抗剂和β受体阻滞剂为主，使血压控制于平均动脉压92mmHg（125/75mmHg）以下。
临床观察指标：分别于治疗前、治疗1、3、6个月观察以下指标的改变：尿蛋白定量、尿红细胞计数、禁水尿渗透压、尿比重、CCr、血BUN、Cr、TP、ALB及血压。同时观察药物不良反应的发生情况。
疗效评价按照以下标准：①有效：尿蛋白定量正常或降至0.3g/天以下、镜检尿红细胞≤11×109/L，伴有肾功能异常者肾功能恢复正常、血白蛋白升至正常水平，血压达到平均动脉压92mmhg以下。②显效：尿蛋白定量减少50％以上、镜检尿红细胞减少50％以上、伴有肾功能异常者肾功能明显改善、平均动脉压控制于92~98mmHg间。③无效：尿蛋白定量减少50％以下、镜检尿红细胞减少50％以下、伴有肾功能异常者肾功能进展明显。
统计学分析计量资料以X[TX-]±s表示，显著性检验用t检验，治疗前后指标比较采用方差分析，检验水准双侧α=0.05，统计学处理使用SPSS10.0软件分析。
结果
结
果发现治疗1个月，有效17.5%、显效21.3%、总有效38.8%；3个月时有效33.1%、显效44.2%、总有效78.3%；6个月时有效43.8%、显效37.4%，总有效81.2%。
IgA肾病治疗情况比较：从下表可见，治疗前后比较，尽管能明显减少患者的24小时尿蛋白定量，升高血浆白蛋白，但治疗前后疗效差异无显著性(P>0.05)，而肾功能的改善发生的早（治疗第1个月肾功能就明显改善），并且效果明显，具有统计学意义（P<0.01）。
不良反应：有3例谷丙转氨酶轻度升高，2例于用药期间出现轻度腹泻，持续3~7天可自行缓解。所有患者均未停药，未影响治疗。
讨论
Ig
A肾病是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球疾病，为自身免疫性疾病，患者常在呼吸道或消化道感染后发病或出现肉眼血尿，可伴有蛋白尿、高血压、尿量减少、肾功能异常等。其发病机制目前还不清楚，部分病人在20年后可发展为终末期肾脏病。故对有大量蛋白尿、高血压、血肌酐升高等提示进展性的IgA肾病主张积极治疗。
国内外使用激素和环磷酰胺治疗IgA肾病的报道较多，但有部分患者应用效果不好，且药物不良反应较多。来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，临床已被广泛应用于治疗类风湿关节炎、其他自身免疫性疾病及移植后排异反应，包括肾小球疾病等的治疗。其作用机制包括：①抑制嘧啶的从头合成；②抑制抗体的产生和分泌，抑制B淋巴细胞的增殖；③抑制络氨酸激酶的活性和细胞的黏附，抑制中性粒细胞的趋化和表达；④抗炎作用。近来有学者观察来氟米特联合激素对IgA肾病的治疗作用，观察到来氟米特对减少尿蛋白和提高血浆白蛋白的疗效较好，但对肾功能的影响未进一步研究。此次研究结果显示，来氟米特应用6个月后减少尿蛋白作用略好于治疗前，但无显著性差异。而在延缓肾功能减退方面，来氟米特体现出较为明显的优势，10例肾功能异常者，经来氟米特治疗1个月后，肾功能得到显著的改善，但机制不明，由于观察例数尚少(10例)，观察时间尚短(1~6个月)，有待进一步研究。国外进一步的研究还表明，来氟米特除了对肾小球的免疫反应具有较强的抑制作用外，还能抑制肾小管间质性炎症。
来氟米特与其他免疫抑制剂相比副作用小，主要有可逆性转氨酶升高、白细胞下降、胃肠道反应、轻度脱发、皮疹等。但不良反应一般轻微，持续时间也较短，一般无须停药，对症治疗后可消失，未见严重不良反应。故除了常规应用环磷酰胺外，又为治疗IgA肾病提供了一种途径。
参考文献
1 张爱萍,等.来氟米特治疗IgA肾病64例研究.中华肾脏病杂志,2004,6（20）:3:176.
2 张杰,等.来氟米特治疗IgA肾病的临床研究.中国实用内科杂志,2005,7（25）7:628~630.
3 李雄根,等.来氟米特治疗以肾病综合征为表现的IgA肾病临床研究.河北医学,2005,6（11）6:501~502.