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摘要：目的： 探讨凝血功能、D-二聚体、血小板在恶性肿瘤中的临床意义。方法： 检测90例恶性肿瘤患者及40例健康体检者凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体（D-D）、血小板（PLT）水平。结果： 恶性肿瘤组TT、Fib、D-D、PLT水平高于健康对照组，而PT小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。发生血栓、栓塞的恶性肿瘤患者Fib、D-D和PLT高于健康对照组和未发生血栓、栓塞恶性肿瘤患者，但差异无统计学意义（P>0.05）。恶性肿瘤Ⅳ期患者Fib、D-D、PLT水平高于Ⅰ～Ⅲ期患者，而TT低于Ⅰ～Ⅲ期患者（P<0.05）。结论： 恶性肿瘤患者纤维蛋白原、D-二聚体、血小板升高与肿瘤转移、血栓形成有关。
关键词：恶性肿瘤；凝血功能；D-二聚体；血小板
Abstract] Objective To explore the changes of coagulation function 、d-dimer 、platelet and its clinical significance in patients with malignant tumor.Methods PT，INR，APTT，TT，Fib，D-dimer，Plt levels of 90 patients with malignant tumor and 40 healthy controls were examined by immunonephelometry method.Results The levels of TT、Fib 、D-dimer and Plt in patients with malignant tumor were higher than that in controls， but PT were lower than that in controls （P<0.05）. Meanwhile the Fib、D-dimer and Plt were higher in cancer patients had occurred thrombosis or embolism than that in comtrols and patients had not occurred thrombosis or embolism，however there were no statistical significance（P>0.05）.In different period of malignant tumor，Fib 、D-dimer 、Plt of term Ⅳ were higher than term Ⅰ～Ⅲ，but TT of term Ⅳ were lower than that term Ⅰ～Ⅲ（P<0.05）.Conclusion The elevated levels of Fib、D-dimer and Plt were correlated to metastasis and thrombosis in patients with malignant tumor.
Key words：malignant tumor； coagulation function； d-dimer；platelet
惡性肿瘤患者常伴有凝血功能的改变，95%的肿瘤患者尤其是晚期肿瘤患者有一项或多项凝血功能异常，主要是凝血及纤溶系统的异常[1]。同时恶性肿瘤患者也是静脉血栓栓塞症（VTE）的高危人群，而VTE尤其是肺血栓栓塞症（PTE）是恶性肿瘤常见的并发症和死因之一，其发生率也越来越高[2]。及早发现及预防VTE值得高度重视，本文旨在通过检测恶性肿瘤患者凝血功能、D-二聚体和血小板水平来探讨其在恶性肿瘤中的临床意义，为血栓形成的预防处理提供理论依据。
1 资料与方法
1.1临床资料
恶性肿瘤组：2013年6月～2014年5月间我院病理确诊的恶性肿瘤患者共90例，男性45例，女性45例，平均年龄55岁。其中肺癌27例，结肠癌9例，直肠癌3例，胃癌9例，食管癌5例，肝癌7例，胆囊癌1例，乳腺癌8例，宫颈癌7例，卵巢癌2例，子宫内膜癌1例，鼻咽癌2例，舌癌1例，淋巴瘤5例，恶性黑色素瘤1例，恶性胸膜间皮瘤1例，神经内分泌癌1例。发生肺栓塞者2例，下肢深静脉血栓者1例。按UICC第7版分期原则结合研究需要将恶性肿瘤患者分成Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期两组，两组人数均为45人。健康对照组40例为我院健康体检者，其中男性21例，女性19例，平均年龄47岁。
1.2 方法与试剂 D-二聚体及凝血功能测定：静脉采血，以109mmol/L枸橼酸钠抗凝，2500rpm离心15min，采血后2h内完成检测，使用ACL TOP500CTS凝血分析仪测定D-二聚体及凝血功能，D-二聚体及凝血功能均采用免疫比浊法测定，所需试剂由仪器厂家提供。血小板计数测定采用雅培全自动血细胞分析仪及配套试剂检测。
1.3统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析，数据以x±s或M±Q表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U test ），以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1恶性肿瘤患者与健康对照组凝血功能、D-二聚体水平、血小板计数比较 恶性肿瘤患者TT、Fib和DD、PLT高于健康对照组，但PT小于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1和表2。
2.2 恶性肿瘤栓塞组、未栓塞组与对照组凝血功能、D-二聚体水平、血小板计数比较 发生血栓事件的恶性肿瘤患者Fib、D-D和PLT高于对照组和无血栓事件的恶性肿瘤患者，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3和表4。 2.3 恶性肿瘤Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期两组患者凝血功能、D-二聚体水平、血小板计数比较 Ⅳ期患者Fib和D-D、PLT高于Ⅰ～Ⅲ期患者，而TT小于Ⅰ～Ⅲ期患者（P<0.05），见表5和表6。
3.讨论
近年来随着恶性肿瘤发病率升高，静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和（或）肺血栓栓塞症（PTE）的发生率也逐步升高 [3]。VTE是恶性肿瘤患者的常见死亡原因，因此在临床上重视患者的凝血功能、及早发现和诊断血栓相关事件具有重要意义。
造成恶性肿瘤患者血液高凝状态的因素有多种，包括肿瘤细胞直接表达组织因子和肿瘤促凝蛋白，纤溶系统的改变，分泌细胞因子及释放血管内皮生长因子，与血细胞相互作用损伤内皮细胞促进凝血，增加血小板及纤维蛋白原等[4]。恶性肿瘤细胞在浸润、转移过程中会促使大量的组织因子（TF）释放，激活凝血系统形成大量的凝血酶导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，机体处于高凝状态易发生血栓。凝血酶原时间（PT）是反映体内外源性凝血状况的指标，本研究结果显示恶性肿瘤患者PT较对照组缩短，提示肿瘤细胞释放TF激活外源性凝血途径，与文献报道相符[5]。然而国际标准化比值（INR）比较无统计学差异，考虑与INR并不能完全解释所有PT值的比较问题有关。纤维蛋白原（Fib）是肝脏合成的一种糖蛋白，其水平变化与凝血功能有密切关系，血浆中Fib含量升高则凝血功能增强。Fib不但能增加肿瘤细胞与血小板粘附，而且其降解物纤维蛋白能进一步促进肿瘤细胞的生长和转移 [6，7]。凝血酶时间（TT）则是内外源性凝血系统的共同途径，TT延长表明抗凝物质多。D-二聚体（D-D）是纤维蛋白单体的降解产物，其水平的升高反映继发性纤溶活性的增强和凝血酶生成的增加，标志着机体凝血与纤溶系统的双重激活，已成为弥漫性血管内凝血剂血栓性疾病的诊断及监测的指标之一 [8，9]。血小板是骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落的活性胞质小块，具有粘附、聚集、释放的功能，有文献报道血小板增高与多种恶性肿瘤的不良预后有关，肿瘤细胞诱发的血小板聚集在癌栓的形成过程中起重要作用[10，11]。本研究显示恶性肿瘤患者较对照组TT延长、Fib、D-D和PLT水平升高，提示恶性肿瘤患者往往存在凝血纤溶系统的激活，导致凝血纤溶系统指标的改变。同时也显示发生血栓事件的恶性肿瘤患者D-D、Fib高于无血栓事件的恶性肿瘤患者及对照组，差异无统计学意义的原因考虑可能与发生血栓事件的患者例数较少有关。此外，发生远处转移的Ⅳ期恶性肿瘤患者D-D、Fib、PLT水平比Ⅰ～Ⅲ期患者升高，TT缩短，反映了恶性肿瘤患者体内存在凝血与继发性纤溶的异常，恶性肿瘤患者在发生远处转移时所形成的高凝状态更有利于肿瘤的浸润和转移。恶性肿瘤患者D-二聚体升高和凝血功能的异常与肿瘤负荷、疾病分期及预后有关[12]。恶性肿瘤患者肿瘤负荷较大或分期较晚者易处于血栓前状态或DIC前状态，是出血、血栓甚至DIC发生的高危人群，而血栓的形成又为肿瘤远处转移创造了条件。本研究中发生血栓事件的恶性肿瘤患者均为晚期患者，血栓形成又进一步加速了患者的死亡。因此，恶性肿瘤患者凝血功能、D-二聚体和血小板水平的监测将有助于了解患者的凝血功能状态，提供病情和预后判断的参考。
尽管美国临床肿瘤学会（ASCO）等指南均推荐无抗凝治疗禁忌证的住院肿瘤患者常规给予预防血栓的药物，但最近一项研究显示Padua评分高危组仅78.8%的患者被给予药物预防血栓，而低危患者中却有63%接受药物预防血栓，且在未接受药物预防血栓的患者中，有58.8%评分为高危 [13]。而在我国这方面的问题可能更加突出。
综上所述，恶性肿瘤患者存在凝血、抗凝、纤溶系统异常，是发生血栓事件的高危人群。凝血功能、D-二聚体及血小板水平的检测有利于早期发现恶性肿瘤患者的高凝状态及血栓形成。关于如何准确评估恶性肿瘤患者VTE发生风险及如何针对性预防还需要进一步研究。
参考文献：
[1]. Nand S，Messmore H.Hemostasis in malignancy[J].Am J Hematol， 1990， 35：45-55.
[2].李国，陆慰萱，王辰.恶性肿瘤合并肺栓塞60例临床分析[J]. 中华肿瘤学杂志，2009，31：550-553.
[3].Lyman GH，Khorana AA，Falanga A，et al.American Society of Clinical Oncology guideline： recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer[J].J Clin Oncol，2007，25：5490-5505.
[4].Caine GJ，Stonelake PS，Lip GY，et al. Thehypercoagulablestateofmalignancy：pathogenesisandcurrent？debate[J].Neoplasia，2002，4：465-473.
[5].楊丽红，金艳慧，王明山，等.胃癌患者常规凝血指标及D-二聚体的变化与肿瘤转移相关性分析[J].温州医学院学报，2009，39：74-76.
[6].刘秀巧，王淑娟，吴振茹，等.恶性肿瘤与高纤维蛋白原血症[J].中华肿瘤学杂志，2002，24：51-52.
[7].Tiedje V，Dunkler D，Ay C，et al.The role of fibrinogen plasma levels， the -455G>A fibrinogen and the factor XIII A subunit （FXIII-A） Val34Leu polymorphism in cancer-associated venous thrombosis[J].Thromb Haemost，2011，106：908-913. [8].Tseng CS，Lo HW，chen PH，et al.Clinical significance of plasma D-dimer levels and serum VEGF levels in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatogastroenterology，2004，51：1454-1458.
[9].Samama MM，Horellou MH，Elalamy I，et al.D-dimer levels， constitutional thrombophilia， and venous thrombosis prediction： clinical aspects and implications[J].Semin Vasc Med，2005，5：371-374.
[10].Jurasz P，Alonso-Escolano D，Radomski MW.Platelet--cancer interactions： mechanisms and pharmacology of tumour cell-induced platelet aggregation[J].Br J Pharmacol，2004 ，143：819-826.
[11].Malik AB.Pulmonary microembolism[J].Physiol Rev，1983 ，63：1114-1207.
[12].Blackwell K，Hurwitz H，Liebérman G，et al. Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and diseaseprogression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastaticcolorectal carcinoma[J].Cancer，2004，101：77-82.
[13].Zwicker JI， Rojan A， Campigotto F，et al.Pattern of frequent but nontargeted pharmacologic thromboprophylaxis for hospitalized patients with cancer at academic medical centers： a prospective， cross-sectional， multicenter study[J].J Clin Oncol.，2014，32：1792-1796.
关键词：恶性肿瘤；凝血功能；D-二聚体；血小板
Abstract] Objective To explore the changes of coagulation function 、d-dimer 、platelet and its clinical significance in patients with malignant tumor.Methods PT，INR，APTT，TT，Fib，D-dimer，Plt levels of 90 patients with malignant tumor and 40 healthy controls were examined by immunonephelometry method.Results The levels of TT、Fib 、D-dimer and Plt in patients with malignant tumor were higher than that in controls， but PT were lower than that in controls （P<0.05）. Meanwhile the Fib、D-dimer and Plt were higher in cancer patients had occurred thrombosis or embolism than that in comtrols and patients had not occurred thrombosis or embolism，however there were no statistical significance（P>0.05）.In different period of malignant tumor，Fib 、D-dimer 、Plt of term Ⅳ were higher than term Ⅰ～Ⅲ，but TT of term Ⅳ were lower than that term Ⅰ～Ⅲ（P<0.05）.Conclusion The elevated levels of Fib、D-dimer and Plt were correlated to metastasis and thrombosis in patients with malignant tumor.
Key words：malignant tumor； coagulation function； d-dimer；platelet
惡性肿瘤患者常伴有凝血功能的改变，95%的肿瘤患者尤其是晚期肿瘤患者有一项或多项凝血功能异常，主要是凝血及纤溶系统的异常[1]。同时恶性肿瘤患者也是静脉血栓栓塞症（VTE）的高危人群，而VTE尤其是肺血栓栓塞症（PTE）是恶性肿瘤常见的并发症和死因之一，其发生率也越来越高[2]。及早发现及预防VTE值得高度重视，本文旨在通过检测恶性肿瘤患者凝血功能、D-二聚体和血小板水平来探讨其在恶性肿瘤中的临床意义，为血栓形成的预防处理提供理论依据。
1 资料与方法
1.1临床资料
恶性肿瘤组：2013年6月～2014年5月间我院病理确诊的恶性肿瘤患者共90例，男性45例，女性45例，平均年龄55岁。其中肺癌27例，结肠癌9例，直肠癌3例，胃癌9例，食管癌5例，肝癌7例，胆囊癌1例，乳腺癌8例，宫颈癌7例，卵巢癌2例，子宫内膜癌1例，鼻咽癌2例，舌癌1例，淋巴瘤5例，恶性黑色素瘤1例，恶性胸膜间皮瘤1例，神经内分泌癌1例。发生肺栓塞者2例，下肢深静脉血栓者1例。按UICC第7版分期原则结合研究需要将恶性肿瘤患者分成Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期两组，两组人数均为45人。健康对照组40例为我院健康体检者，其中男性21例，女性19例，平均年龄47岁。
1.2 方法与试剂 D-二聚体及凝血功能测定：静脉采血，以109mmol/L枸橼酸钠抗凝，2500rpm离心15min，采血后2h内完成检测，使用ACL TOP500CTS凝血分析仪测定D-二聚体及凝血功能，D-二聚体及凝血功能均采用免疫比浊法测定，所需试剂由仪器厂家提供。血小板计数测定采用雅培全自动血细胞分析仪及配套试剂检测。
1.3统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析，数据以x±s或M±Q表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U test ），以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1恶性肿瘤患者与健康对照组凝血功能、D-二聚体水平、血小板计数比较 恶性肿瘤患者TT、Fib和DD、PLT高于健康对照组，但PT小于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1和表2。
2.2 恶性肿瘤栓塞组、未栓塞组与对照组凝血功能、D-二聚体水平、血小板计数比较 发生血栓事件的恶性肿瘤患者Fib、D-D和PLT高于对照组和无血栓事件的恶性肿瘤患者，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3和表4。 2.3 恶性肿瘤Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期两组患者凝血功能、D-二聚体水平、血小板计数比较 Ⅳ期患者Fib和D-D、PLT高于Ⅰ～Ⅲ期患者，而TT小于Ⅰ～Ⅲ期患者（P<0.05），见表5和表6。
3.讨论
近年来随着恶性肿瘤发病率升高，静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和（或）肺血栓栓塞症（PTE）的发生率也逐步升高 [3]。VTE是恶性肿瘤患者的常见死亡原因，因此在临床上重视患者的凝血功能、及早发现和诊断血栓相关事件具有重要意义。
造成恶性肿瘤患者血液高凝状态的因素有多种，包括肿瘤细胞直接表达组织因子和肿瘤促凝蛋白，纤溶系统的改变，分泌细胞因子及释放血管内皮生长因子，与血细胞相互作用损伤内皮细胞促进凝血，增加血小板及纤维蛋白原等[4]。恶性肿瘤细胞在浸润、转移过程中会促使大量的组织因子（TF）释放，激活凝血系统形成大量的凝血酶导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，机体处于高凝状态易发生血栓。凝血酶原时间（PT）是反映体内外源性凝血状况的指标，本研究结果显示恶性肿瘤患者PT较对照组缩短，提示肿瘤细胞释放TF激活外源性凝血途径，与文献报道相符[5]。然而国际标准化比值（INR）比较无统计学差异，考虑与INR并不能完全解释所有PT值的比较问题有关。纤维蛋白原（Fib）是肝脏合成的一种糖蛋白，其水平变化与凝血功能有密切关系，血浆中Fib含量升高则凝血功能增强。Fib不但能增加肿瘤细胞与血小板粘附，而且其降解物纤维蛋白能进一步促进肿瘤细胞的生长和转移 [6，7]。凝血酶时间（TT）则是内外源性凝血系统的共同途径，TT延长表明抗凝物质多。D-二聚体（D-D）是纤维蛋白单体的降解产物，其水平的升高反映继发性纤溶活性的增强和凝血酶生成的增加，标志着机体凝血与纤溶系统的双重激活，已成为弥漫性血管内凝血剂血栓性疾病的诊断及监测的指标之一 [8，9]。血小板是骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落的活性胞质小块，具有粘附、聚集、释放的功能，有文献报道血小板增高与多种恶性肿瘤的不良预后有关，肿瘤细胞诱发的血小板聚集在癌栓的形成过程中起重要作用[10，11]。本研究显示恶性肿瘤患者较对照组TT延长、Fib、D-D和PLT水平升高，提示恶性肿瘤患者往往存在凝血纤溶系统的激活，导致凝血纤溶系统指标的改变。同时也显示发生血栓事件的恶性肿瘤患者D-D、Fib高于无血栓事件的恶性肿瘤患者及对照组，差异无统计学意义的原因考虑可能与发生血栓事件的患者例数较少有关。此外，发生远处转移的Ⅳ期恶性肿瘤患者D-D、Fib、PLT水平比Ⅰ～Ⅲ期患者升高，TT缩短，反映了恶性肿瘤患者体内存在凝血与继发性纤溶的异常，恶性肿瘤患者在发生远处转移时所形成的高凝状态更有利于肿瘤的浸润和转移。恶性肿瘤患者D-二聚体升高和凝血功能的异常与肿瘤负荷、疾病分期及预后有关[12]。恶性肿瘤患者肿瘤负荷较大或分期较晚者易处于血栓前状态或DIC前状态，是出血、血栓甚至DIC发生的高危人群，而血栓的形成又为肿瘤远处转移创造了条件。本研究中发生血栓事件的恶性肿瘤患者均为晚期患者，血栓形成又进一步加速了患者的死亡。因此，恶性肿瘤患者凝血功能、D-二聚体和血小板水平的监测将有助于了解患者的凝血功能状态，提供病情和预后判断的参考。
尽管美国临床肿瘤学会（ASCO）等指南均推荐无抗凝治疗禁忌证的住院肿瘤患者常规给予预防血栓的药物，但最近一项研究显示Padua评分高危组仅78.8%的患者被给予药物预防血栓，而低危患者中却有63%接受药物预防血栓，且在未接受药物预防血栓的患者中，有58.8%评分为高危 [13]。而在我国这方面的问题可能更加突出。
综上所述，恶性肿瘤患者存在凝血、抗凝、纤溶系统异常，是发生血栓事件的高危人群。凝血功能、D-二聚体及血小板水平的检测有利于早期发现恶性肿瘤患者的高凝状态及血栓形成。关于如何准确评估恶性肿瘤患者VTE发生风险及如何针对性预防还需要进一步研究。
参考文献：
[1]. Nand S，Messmore H.Hemostasis in malignancy[J].Am J Hematol， 1990， 35：45-55.
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[5].楊丽红，金艳慧，王明山，等.胃癌患者常规凝血指标及D-二聚体的变化与肿瘤转移相关性分析[J].温州医学院学报，2009，39：74-76.
[6].刘秀巧，王淑娟，吴振茹，等.恶性肿瘤与高纤维蛋白原血症[J].中华肿瘤学杂志，2002，24：51-52.
[7].Tiedje V，Dunkler D，Ay C，et al.The role of fibrinogen plasma levels， the -455G>A fibrinogen and the factor XIII A subunit （FXIII-A） Val34Leu polymorphism in cancer-associated venous thrombosis[J].Thromb Haemost，2011，106：908-913. [8].Tseng CS，Lo HW，chen PH，et al.Clinical significance of plasma D-dimer levels and serum VEGF levels in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatogastroenterology，2004，51：1454-1458.
[9].Samama MM，Horellou MH，Elalamy I，et al.D-dimer levels， constitutional thrombophilia， and venous thrombosis prediction： clinical aspects and implications[J].Semin Vasc Med，2005，5：371-374.
[10].Jurasz P，Alonso-Escolano D，Radomski MW.Platelet--cancer interactions： mechanisms and pharmacology of tumour cell-induced platelet aggregation[J].Br J Pharmacol，2004 ，143：819-826.
[11].Malik AB.Pulmonary microembolism[J].Physiol Rev，1983 ，63：1114-1207.
[12].Blackwell K，Hurwitz H，Liebérman G，et al. Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and diseaseprogression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastaticcolorectal carcinoma[J].Cancer，2004，101：77-82.
[13].Zwicker JI， Rojan A， Campigotto F，et al.Pattern of frequent but nontargeted pharmacologic thromboprophylaxis for hospitalized patients with cancer at academic medical centers： a prospective， cross-sectional， multicenter study[J].J Clin Oncol.，2014，32：1792-1796.