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摘要：中枢神经系统的高度可塑性是学习记忆的神经生物学基础，而其核心是突触连接的结构和功能的可塑性。海马长时程增强（long term potentiation，LTP）作为突触传递功能可塑性的重要表现形式，已被广泛用作研究记忆和学习的重要神经电生理细胞模型。据研究发现反复的癫痫发作可引起LTP诱导过程的紊乱和泛化，并且可以改变突触可塑性的阈值，进而引起认知损害。有趣的是，突触可塑性也可以反过来影响癫痫的发生和发展。而LTP的产生、维持与突触后膜上NMDA受体有密切关系。本文将深入探讨癫痫模型动物中LTP及NMDA受体的改变。
关键词：癫痫；LTP；NMDA；认知
1973年，Bliss等[1]发现长时程增强（long-term potentiation，LTP）。其应用高频电刺激麻醉兔内嗅皮层，再通过单个电刺激，记录到部分场电位幅度大大超过对照值，且可持续一段时间，目前已广泛应用到神经生物学领域。
1.癫痫LTP的改变
国内外研究者对此开展了探索性研究，结果表明反复的癫痫发作可引起LTP诱导过程的泛化和紊乱，且可以改变突触可塑性的阈值[2]，从而引起认知损害。癫痫从急性期到慢性期的过程，是LTP从增强到逐渐减弱、最后丢失的过程；同时还发现急性期的LTP增强，常常伴随AMPA受体介导的突触传递效率的增强，而后期的LTP减弱却不伴随这种基础传递效率的改变。目前认为急性期LTP的增强与大量谷氨酸的释放引起NMDA受体大量开放有关，进而导致Ca2+大量内流，产生细胞毒作用。也有研究表明，NMDA受体过度活化会导致线粒体内超氧化物生成增多、使其氧化应激损伤，导致神经元死亡[3]。相反慢性期LTP的减弱可能与癫痫反复发作通过兴奋性氨基酸的毒性作用导致的钙离子、一氧化氮等重要化学物质在海马结构中浓度的变化以及海马结构的破坏有关。
2.癫痫的形成和NMDA受体的相互关系
研究表明，在一些癫痫模型中，GABA抑制功能发生障碍，表现为神经元对GABA递质敏感性降低，导致谷氨酸等兴奋性氨基酸的合成、释放增加，过度激活NMDA受体，内源性Mg2 +的阻滞作用被解除，从而出现大量神经元的突触后膜发生同步性去极化，表现为神经元出现持续性放电，并最终导致癫痫发作，因此可以说NMDA受体在癫痫活动中起着重要作用。当NMDA受体被激活，离子通道开放，Ca2+流入细胞内，激活第二信使，作为第二信使的目标c-los等即刻早期基因的产物，作为第三信使结合于AP-1位点继续对靶基因起调控作用，从而对神经元起长程调节作用，可见NMDA受体直接开放钙通道所引起的Ca2+内流是导致痫样放电和扩散的重要基础。最近关于遗传性或获得性癫痫及癫痫综合征的报道中发现，兴奋性氨基酸受体数目或活性异常，表现为暴发放电时问、频率，NMDA受体通道开放时间、以及对Mg2+敏感性皆发生改变。这表明NMDA受体不仅参与了点燃性惊厥的形成，而且对点燃神经元的可塑性起着调节作用。说明NMDA受体活性增强，一方面导致癫痫发作的易感性增加，另一方面则引起兴奋性突触传递增强.加重惊厥所致的迟发性脑损伤。进一步的研究表明[4]发现腹腔注射亚惊厥剂量戊四唑（35mg/kg）1h后，皮层神经元NR2A 亚单位含量显著上升；但注射惊厥剂量戊四氮（50mg/kg）1h后，皮层神经元NR2A與NR2B亚单位含量升高，而后逐渐降低直至48h恢复正常，而NR1亚基含量无变化。Auzmendi等[5]研究发现，大鼠给予致惊厥药3-巯基丙酸连续4天后，诱发反复痫性发作，采用免疫印记方法和免疫组织化学可观察到海马旁回和海马齿状回NR2B亚单位表达明显下降，但是连续7天给予3-MP致痫后，这些区域的NR2B亚单位含量与对照组相比未见明显差异。这些研究表明不同癫痫模型上NR2B亚单位表达水平不同，同一癫痫模型的不同时期NR2B亚单位表达水平也不相同，提示NR2B亚单位可能通过与NMDA 受体其它亚基结合，在调节不同时期癫痫活动方面发挥非常重要的作用。
3.展望与结语
随着研究的深入，通过深入研究LTP的机制，尤其是NMDA 受体分子结构，深入探讨NMDA 受体与癫痫发作的关系，在此基础上研制出新型抗癫痫药物，将有望给难治性癫痫患者带来受益。
参考文献：
[1]Bliss TVP，Lynch MA.In：Landfield PW，Deadwyler SA，ed.long-Term Potentiation：From Biophysics to Behavior.1st ed New York；Alan R.liss，Inc，1988；3.
[2]Palizvan M，Fathollahi Y，Semnanian S.Epileptogenic insult causes a shift in the form of long-term potentiation expression.Neuroscience.2005.134（2）：415-423.
[3]Liot G，Bossy B，Lubitz S，et al.Complex II inhibitionby 3-NP causes mitochondrial fragmentation and neuronalcell death via an NMDA and ROS dependent pathway[J].Cell Death Differ，2009，16（6）：899-909.
[4]朱丽君，王敏珍，徐淑君，等.惊厥和亚惊厥剂量戊四唑对大鼠脑内NMDA 受体亚单位蛋白表达的影响[J].浙江大学学报（医学版），2004，33（3）：213-215，224.
[5]Auzmendi J，González N，Girardi E.The NMDAR subunit NR2B expression is modified in hippocampus after repetitive seizures[J].Neurochem Res，2009，34（5）：819-826.
关键词：癫痫；LTP；NMDA；认知
1973年，Bliss等[1]发现长时程增强（long-term potentiation，LTP）。其应用高频电刺激麻醉兔内嗅皮层，再通过单个电刺激，记录到部分场电位幅度大大超过对照值，且可持续一段时间，目前已广泛应用到神经生物学领域。
1.癫痫LTP的改变
国内外研究者对此开展了探索性研究，结果表明反复的癫痫发作可引起LTP诱导过程的泛化和紊乱，且可以改变突触可塑性的阈值[2]，从而引起认知损害。癫痫从急性期到慢性期的过程，是LTP从增强到逐渐减弱、最后丢失的过程；同时还发现急性期的LTP增强，常常伴随AMPA受体介导的突触传递效率的增强，而后期的LTP减弱却不伴随这种基础传递效率的改变。目前认为急性期LTP的增强与大量谷氨酸的释放引起NMDA受体大量开放有关，进而导致Ca2+大量内流，产生细胞毒作用。也有研究表明，NMDA受体过度活化会导致线粒体内超氧化物生成增多、使其氧化应激损伤，导致神经元死亡[3]。相反慢性期LTP的减弱可能与癫痫反复发作通过兴奋性氨基酸的毒性作用导致的钙离子、一氧化氮等重要化学物质在海马结构中浓度的变化以及海马结构的破坏有关。
2.癫痫的形成和NMDA受体的相互关系
研究表明，在一些癫痫模型中，GABA抑制功能发生障碍，表现为神经元对GABA递质敏感性降低，导致谷氨酸等兴奋性氨基酸的合成、释放增加，过度激活NMDA受体，内源性Mg2 +的阻滞作用被解除，从而出现大量神经元的突触后膜发生同步性去极化，表现为神经元出现持续性放电，并最终导致癫痫发作，因此可以说NMDA受体在癫痫活动中起着重要作用。当NMDA受体被激活，离子通道开放，Ca2+流入细胞内，激活第二信使，作为第二信使的目标c-los等即刻早期基因的产物，作为第三信使结合于AP-1位点继续对靶基因起调控作用，从而对神经元起长程调节作用，可见NMDA受体直接开放钙通道所引起的Ca2+内流是导致痫样放电和扩散的重要基础。最近关于遗传性或获得性癫痫及癫痫综合征的报道中发现，兴奋性氨基酸受体数目或活性异常，表现为暴发放电时问、频率，NMDA受体通道开放时间、以及对Mg2+敏感性皆发生改变。这表明NMDA受体不仅参与了点燃性惊厥的形成，而且对点燃神经元的可塑性起着调节作用。说明NMDA受体活性增强，一方面导致癫痫发作的易感性增加，另一方面则引起兴奋性突触传递增强.加重惊厥所致的迟发性脑损伤。进一步的研究表明[4]发现腹腔注射亚惊厥剂量戊四唑（35mg/kg）1h后，皮层神经元NR2A 亚单位含量显著上升；但注射惊厥剂量戊四氮（50mg/kg）1h后，皮层神经元NR2A與NR2B亚单位含量升高，而后逐渐降低直至48h恢复正常，而NR1亚基含量无变化。Auzmendi等[5]研究发现，大鼠给予致惊厥药3-巯基丙酸连续4天后，诱发反复痫性发作，采用免疫印记方法和免疫组织化学可观察到海马旁回和海马齿状回NR2B亚单位表达明显下降，但是连续7天给予3-MP致痫后，这些区域的NR2B亚单位含量与对照组相比未见明显差异。这些研究表明不同癫痫模型上NR2B亚单位表达水平不同，同一癫痫模型的不同时期NR2B亚单位表达水平也不相同，提示NR2B亚单位可能通过与NMDA 受体其它亚基结合，在调节不同时期癫痫活动方面发挥非常重要的作用。
3.展望与结语
随着研究的深入，通过深入研究LTP的机制，尤其是NMDA 受体分子结构，深入探讨NMDA 受体与癫痫发作的关系，在此基础上研制出新型抗癫痫药物，将有望给难治性癫痫患者带来受益。
参考文献：
[1]Bliss TVP，Lynch MA.In：Landfield PW，Deadwyler SA，ed.long-Term Potentiation：From Biophysics to Behavior.1st ed New York；Alan R.liss，Inc，1988；3.
[2]Palizvan M，Fathollahi Y，Semnanian S.Epileptogenic insult causes a shift in the form of long-term potentiation expression.Neuroscience.2005.134（2）：415-423.
[3]Liot G，Bossy B，Lubitz S，et al.Complex II inhibitionby 3-NP causes mitochondrial fragmentation and neuronalcell death via an NMDA and ROS dependent pathway[J].Cell Death Differ，2009，16（6）：899-909.
[4]朱丽君，王敏珍，徐淑君，等.惊厥和亚惊厥剂量戊四唑对大鼠脑内NMDA 受体亚单位蛋白表达的影响[J].浙江大学学报（医学版），2004，33（3）：213-215，224.
[5]Auzmendi J，González N，Girardi E.The NMDAR subunit NR2B expression is modified in hippocampus after repetitive seizures[J].Neurochem Res，2009，34（5）：819-826.