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摘要：目的 观察臌胀片在乙肝e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型病毒性肝炎治疗中的减毒增效作用。方法 将80例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组（臌胀片联合替比夫定）和对照组（替比夫定），均治疗1年，观察治疗前后2组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乙肝病毒-DNA（HBV-DNA）阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清学转换率、血清肌酸激酶（CK）水平及安全性。结果 治疗48周后，治疗组ALT、AST、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率均优于对照组（P<0.05）。2组患者均有CK升高，其中治疗组13例（32.5%），对照组24例（60.0%），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 臌胀片与替比夫定联合用药后，其减毒增效作用显著。
关键词：慢性乙型病毒性肝炎；乙肝e抗原；臌胀片；替比夫定；减毒增效
慢性乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”）治疗的关键是抗病毒，最大限度地长期抑制或清除病毒，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量并延长生存时间[1]。目前，我国应用慢性乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦，其中替比夫定为高度特异性抑制乙肝病毒（HBV）复制的左旋核苷类似物，具有抗病毒能力强、起效快、相对较高的乙肝e抗原（HBeAg）血清转换率（对HBeAg阳性慢性乙肝患者而言）、耐药率低等优点[2-4]。然而，近年来有关替比夫定相关性肌酸激酶（CK）升高及肌病报道也引起了临床的关注，在一定程度上限制了其临床应用。我们运用臌胀片联合替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，
基金项目：河南省中医药继承与创新专项（072103810804）
观察其抗病毒疗效及对CK的影响。
1 临床资料
1.1 一般资料
80例均为2010年1月-2012年1月在河南省中医药研究院附属医院肝病科就诊的慢性乙肝患者，按1∶1比例，由SAS统计软件包模拟产生随机数字表，按照患者就诊的顺序，根据随机数序号依次进入治疗组和对照组。治疗组40例中，男23例，女17例；年龄24～58岁，平均（34.0±9.1）岁；病程2～18年，平均（6.3±3.1）年。对照组40例中，男22例，女18例；年龄23～56岁，平均（33.0±9.2）岁；病程2.5～17年，平均（5.8±2.2）年。2组患者年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
依据2005年中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。①慢性乙肝病史6个月以上，血清乙肝表面抗原（HBsAg）阳性；②2×正常值上限（ULN）≤丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤10×ULN，总胆红素<2×ULN；③105 copies/mL≤HBV-DNA≤109 copies/mL。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中脾虚血瘀证诊断标准。主症：脘腹胀满、胁肋刺痛或胀痛；次症：食欲不振，倦怠乏力，肝脾肿大，面色晦黯，肝掌，蜘蛛痣；舌脉：舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉弦涩或涩。
1.4 纳入标准
①符合上述诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～60岁；③签署知情同意书，配合医师调研，且能完成必要的临床项目。
1.5 排除标准
①有失代偿肝病者；②甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎重叠感染者；③药物性、免疫性、酒精、遗传性等其他原因所致肝病和肝癌患者；④已经诊断或怀疑有肌炎或肌病者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥半年内接受过抗病毒药物及免疫调节治疗的患者；⑦年龄<18岁或>60岁；⑧严重心、脑疾患和不稳定糖尿病患者。
2 方法
2.1 治疗方法
治疗组给予臌胀片（由丹参、赤芍、当归、郁金、龟甲、鳌甲等组成，河南省奥林特制药厂提供，豫药制字z04010213），每日3次，每次8片；替比夫定600 mg（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20070028），每日1次，口服。对照组单纯服用替比夫定600 mg，每日1次，口服。疗程均为1年，治疗期间不使用其他保肝降酶、抗病毒及免疫调节药物。
2.2 观察指标与方法
①疗效性指标：肝功能，HBV-DNA（采用荧光PCR法检测），血清CK，乙肝五项指标（采用ELISA法检查）。临床症状和体征。肝功能、CK分别于入选时及治疗4、12、24、48周时检查；HBV-DNA、乙肝标记物分别于入选时及治疗12、24、48周检查；临床症状、体征等每月检测1次，并记录不良反应。②安全性指标：血、粪、尿常规，肾功能，心电图，分别于入选时和结束时各检查1次。所有实验室指标均由河南省中医药研究院附属医院检验科进行检测。
2.3 疗效标准
参照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。主要疗效评估指标为HBV-DNA及HBeAg阴转率、HBeAg/HbeAb血清学转换率；次要疗效评估指标包括血清ALT变化情况。完全应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换。部分应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA<105 copies/mL， HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者无HBeAg血清学转换。无应答：未达到以上应答者。
2.4 药物相关性肌酸激酶升高的毒性分级
目前世界卫生组织尚无统一分级标准，参照文献[7-9]，将替比夫定相关CK水平升高分为4级：1级为（3～5）×ULN，2级为（5～7）×ULN，3级为（7～10）×ULN，4级为≥10×ULN。 2.5 统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料以—x±s表示，采用t检验、秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料采用Ridit分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
3 结果
3.1 2组抗病毒应答率比较
治疗组完全应答11例，部分应答23例，无应答6例，治疗组总应答率为85.0%；对照组完全应答9例，部分应答19例，无应答12例，对照组总应答率为70.0%。2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3.2 2组HBV-DNA阴转情况比较
治疗前治疗组与对照组HBV-DNA载量基线值分别为（7.20±1.32）、（7.18±1.20）log10 copies/mL，2组差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12、24、48周后，2组患者HBV-DNA载量均明显下降，治疗12、24周时HBV-DNA阴转率比较差异无统计学意义（P>0.05），48周时HBV-DNA阴转率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3.3 2组血清学应答情况比较
2组HBeAg阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率均随着治疗量疗程的延长而增高，2组患者治疗后12、24周时，血清学应答率比较差异无统计学意义（P>0.05），48周时2组血清学应答率比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
3.4 2组肌酸激酶升高情况比较
治疗期间2组共有37例患者先后出现CK升高，其中治疗组13例CK升高1～2级，对照组20例CK升高1～2级、4例CK升高3～4级，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。2组CK升高的患者心电图、心肌酶谱、心脏彩超均未见明显异常，未做处理而自行下降。
3.5 2组治疗前后肝功能指标比较
2组患者治疗前ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后ALT、AST等肝功能指标均明显改善（P<0.01），2组治疗同期比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
3.6 不良反应
2组治疗前后患者血常规、尿常规、大便常规、肾功能、心电图等未见明显异常，治疗过程未发现严重不良事件，常见不良反应为腹泻、CK升高等，均未用相关药物干预而自行缓解。
4 讨论
替比夫定为一种新型的强效核苷类抗HBV病毒药物，与拉米夫定相比，其具备更有效抑制HBV复制和耐药率低等特点[4]。有研究指出，替比夫定相对于其他核苷类似物有较高的HbeAg血清学转换率[10]，对HBV携带者近期疗效显著[11]，是目前为止美国食品药品管理局（FDA）批准的核苷（酸）类似物中唯一一种属于妊娠分类B级的药物[12]，其安全性良好，无致畸、致癌和致突变作用，临床应用面已逐渐扩大。
但近年来有关替比夫定相关性CK升高及肌病的报道也较多，通常表现为肌痛、乏力和CK升高，甚至发展为横纹肌溶解，诱发肾功能不全等[13]。现有研究及核苷类似物药物说明书中均显示，在替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦和干扰素治疗过程中均有CK升高的风险[14-16]。亦有研究显示，替比夫定所致CK水平升高绝大多数是安全性良性过程[17]。但总体说来，替比夫定相关性肌病最为明显，在一定程度上限制了其在临床上的应用，因此，探索对核苷类似物减毒增效的药物有一定的临床意义。
本研究显示，替比夫定治疗48周后，2组均出现了不同程度的CK升高，与临床报道[17]较一致。临床研究已表明，臌胀片有促进减轻肝脏炎症反应、保护肝细胞、抗肝纤维化作用及协同核苷类似物增强抗病毒疗效作用[18-20]，本研究进一步说明，臌胀片联合替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，不仅能改善肝功能，提高HBV-DNA阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率，提高抗病毒的总体应答率，并且能更好地减少替比夫定相关肌病的发生率和改善CK，提示臌胀片在与核苷类似物替比夫定的联合治疗中起到减毒增效的功能，是治疗HBeAg阳性慢性乙肝的一种较好选择。
参考文献：
[1] 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识[J].中华实验和临床感染杂志：电子版，2010，4（1）：82-90.
[2] Zeuzem S， Gane E， Liaw YF， et al. Baseline characteristics and early on treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B[J]. Hapatol，2009， 51（1）：11-20.
[3] Lai CL， Cane E， Liaw YF， et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med，2007， 357（25）：2576-2588.
[4] Liaw YF， Cane E， Leung N， et al. 2-Year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.
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[10] Matthews SJ. Telbivudine for the management of chronic hepatitis B virus infection[J]. Clin Ther，2007，29（12）：2635-2653.
[11] 傅茂英，雪峰，常峰，等.替比夫定对HBV携带者病毒血清学和肝脏病理学的影响[J].临床肝胆杂志，2010，26（5）：515-516.
[12] Hoofnagle JH， Doo E， Liang TJ， et al. Management of hepatitis B：summary of a clinical research workshop[J]. Hepatolagy，2007， 45（4）：1056-1075.
[13] 曾俊涛，陈静，郭峰.替比夫定致横纹肌溶解症一例[J].海南医学， 2010，21（23）：133-134.
[14] Dando T， Plosker G. Adefovir dipivoxil：a review of its use in chronic hepatitis B[J]. Drugs，2003，63（20）：2215-2234.
[15] 金清龙，王中峰，闫红青，等.替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对肌酸激酶的影响[J].临床肝胆病杂志，2011，27（2）：143-156.
[16] 蔡皓东.替比夫定与干扰素联用引起的周围神经病的临床特点及防治[J].药物不良反应杂志，2009，11（5）：346-350.
[17] 江远，张玲，吴国庆，等.替比夫定对慢性乙型肝炎患者肌酸激酶升高的多因素分析[J].中西医结合肝病杂志，2012，22（1）：19-20.
[18] 张金楠，赵玉瑶，陈宝玲，等.鼓胀片抗肝纤维化作用的临床观察[J].中国中西医结合脾胃杂志，1994，3（3）：156-157.
[19] 陈宝玲.鼓胀片抗肝纤维化的临床研究[J].中国中医药信息杂志， 2005，12（8）：13-14.
[20] 王会丽，杨小平，王菲，等.鼓胀片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化临床研究[J].中医学报，2012，27（3）：377-379.
（收稿日期：2013-04-26，编辑：陈静）
关键词：慢性乙型病毒性肝炎；乙肝e抗原；臌胀片；替比夫定；减毒增效
慢性乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”）治疗的关键是抗病毒，最大限度地长期抑制或清除病毒，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量并延长生存时间[1]。目前，我国应用慢性乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦，其中替比夫定为高度特异性抑制乙肝病毒（HBV）复制的左旋核苷类似物，具有抗病毒能力强、起效快、相对较高的乙肝e抗原（HBeAg）血清转换率（对HBeAg阳性慢性乙肝患者而言）、耐药率低等优点[2-4]。然而，近年来有关替比夫定相关性肌酸激酶（CK）升高及肌病报道也引起了临床的关注，在一定程度上限制了其临床应用。我们运用臌胀片联合替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，
基金项目：河南省中医药继承与创新专项（072103810804）
观察其抗病毒疗效及对CK的影响。
1 临床资料
1.1 一般资料
80例均为2010年1月-2012年1月在河南省中医药研究院附属医院肝病科就诊的慢性乙肝患者，按1∶1比例，由SAS统计软件包模拟产生随机数字表，按照患者就诊的顺序，根据随机数序号依次进入治疗组和对照组。治疗组40例中，男23例，女17例；年龄24～58岁，平均（34.0±9.1）岁；病程2～18年，平均（6.3±3.1）年。对照组40例中，男22例，女18例；年龄23～56岁，平均（33.0±9.2）岁；病程2.5～17年，平均（5.8±2.2）年。2组患者年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
依据2005年中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。①慢性乙肝病史6个月以上，血清乙肝表面抗原（HBsAg）阳性；②2×正常值上限（ULN）≤丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤10×ULN，总胆红素<2×ULN；③105 copies/mL≤HBV-DNA≤109 copies/mL。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中脾虚血瘀证诊断标准。主症：脘腹胀满、胁肋刺痛或胀痛；次症：食欲不振，倦怠乏力，肝脾肿大，面色晦黯，肝掌，蜘蛛痣；舌脉：舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉弦涩或涩。
1.4 纳入标准
①符合上述诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～60岁；③签署知情同意书，配合医师调研，且能完成必要的临床项目。
1.5 排除标准
①有失代偿肝病者；②甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎重叠感染者；③药物性、免疫性、酒精、遗传性等其他原因所致肝病和肝癌患者；④已经诊断或怀疑有肌炎或肌病者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥半年内接受过抗病毒药物及免疫调节治疗的患者；⑦年龄<18岁或>60岁；⑧严重心、脑疾患和不稳定糖尿病患者。
2 方法
2.1 治疗方法
治疗组给予臌胀片（由丹参、赤芍、当归、郁金、龟甲、鳌甲等组成，河南省奥林特制药厂提供，豫药制字z04010213），每日3次，每次8片；替比夫定600 mg（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20070028），每日1次，口服。对照组单纯服用替比夫定600 mg，每日1次，口服。疗程均为1年，治疗期间不使用其他保肝降酶、抗病毒及免疫调节药物。
2.2 观察指标与方法
①疗效性指标：肝功能，HBV-DNA（采用荧光PCR法检测），血清CK，乙肝五项指标（采用ELISA法检查）。临床症状和体征。肝功能、CK分别于入选时及治疗4、12、24、48周时检查；HBV-DNA、乙肝标记物分别于入选时及治疗12、24、48周检查；临床症状、体征等每月检测1次，并记录不良反应。②安全性指标：血、粪、尿常规，肾功能，心电图，分别于入选时和结束时各检查1次。所有实验室指标均由河南省中医药研究院附属医院检验科进行检测。
2.3 疗效标准
参照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。主要疗效评估指标为HBV-DNA及HBeAg阴转率、HBeAg/HbeAb血清学转换率；次要疗效评估指标包括血清ALT变化情况。完全应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换。部分应答：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA<105 copies/mL， HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者无HBeAg血清学转换。无应答：未达到以上应答者。
2.4 药物相关性肌酸激酶升高的毒性分级
目前世界卫生组织尚无统一分级标准，参照文献[7-9]，将替比夫定相关CK水平升高分为4级：1级为（3～5）×ULN，2级为（5～7）×ULN，3级为（7～10）×ULN，4级为≥10×ULN。 2.5 统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料以—x±s表示，采用t检验、秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料采用Ridit分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
3 结果
3.1 2组抗病毒应答率比较
治疗组完全应答11例，部分应答23例，无应答6例，治疗组总应答率为85.0%；对照组完全应答9例，部分应答19例，无应答12例，对照组总应答率为70.0%。2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3.2 2组HBV-DNA阴转情况比较
治疗前治疗组与对照组HBV-DNA载量基线值分别为（7.20±1.32）、（7.18±1.20）log10 copies/mL，2组差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12、24、48周后，2组患者HBV-DNA载量均明显下降，治疗12、24周时HBV-DNA阴转率比较差异无统计学意义（P>0.05），48周时HBV-DNA阴转率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3.3 2组血清学应答情况比较
2组HBeAg阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率均随着治疗量疗程的延长而增高，2组患者治疗后12、24周时，血清学应答率比较差异无统计学意义（P>0.05），48周时2组血清学应答率比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
3.4 2组肌酸激酶升高情况比较
治疗期间2组共有37例患者先后出现CK升高，其中治疗组13例CK升高1～2级，对照组20例CK升高1～2级、4例CK升高3～4级，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。2组CK升高的患者心电图、心肌酶谱、心脏彩超均未见明显异常，未做处理而自行下降。
3.5 2组治疗前后肝功能指标比较
2组患者治疗前ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后ALT、AST等肝功能指标均明显改善（P<0.01），2组治疗同期比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
3.6 不良反应
2组治疗前后患者血常规、尿常规、大便常规、肾功能、心电图等未见明显异常，治疗过程未发现严重不良事件，常见不良反应为腹泻、CK升高等，均未用相关药物干预而自行缓解。
4 讨论
替比夫定为一种新型的强效核苷类抗HBV病毒药物，与拉米夫定相比，其具备更有效抑制HBV复制和耐药率低等特点[4]。有研究指出，替比夫定相对于其他核苷类似物有较高的HbeAg血清学转换率[10]，对HBV携带者近期疗效显著[11]，是目前为止美国食品药品管理局（FDA）批准的核苷（酸）类似物中唯一一种属于妊娠分类B级的药物[12]，其安全性良好，无致畸、致癌和致突变作用，临床应用面已逐渐扩大。
但近年来有关替比夫定相关性CK升高及肌病的报道也较多，通常表现为肌痛、乏力和CK升高，甚至发展为横纹肌溶解，诱发肾功能不全等[13]。现有研究及核苷类似物药物说明书中均显示，在替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦和干扰素治疗过程中均有CK升高的风险[14-16]。亦有研究显示，替比夫定所致CK水平升高绝大多数是安全性良性过程[17]。但总体说来，替比夫定相关性肌病最为明显，在一定程度上限制了其在临床上的应用，因此，探索对核苷类似物减毒增效的药物有一定的临床意义。
本研究显示，替比夫定治疗48周后，2组均出现了不同程度的CK升高，与临床报道[17]较一致。临床研究已表明，臌胀片有促进减轻肝脏炎症反应、保护肝细胞、抗肝纤维化作用及协同核苷类似物增强抗病毒疗效作用[18-20]，本研究进一步说明，臌胀片联合替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，不仅能改善肝功能，提高HBV-DNA阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率，提高抗病毒的总体应答率，并且能更好地减少替比夫定相关肌病的发生率和改善CK，提示臌胀片在与核苷类似物替比夫定的联合治疗中起到减毒增效的功能，是治疗HBeAg阳性慢性乙肝的一种较好选择。
参考文献：
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（收稿日期：2013-04-26，编辑：陈静）