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【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2013）11-0606-01
【摘要】 目的：评价替加氟（FT-207）联合国产奥沙利铂（L-OHP）对结直肠癌术后辅助治疗的近期疗效及毒副反应。方法：31例结直肠癌术后患者采用替加氟联合国产奥沙利铂方案治疗（L-OHP 85mg/m2 ，静脉滴注 2 h；CF 400 mg/m2，静脉滴注2 h；FT-207 400 mg/m2 ，静脉注射；再用FT-207，2400mg/m2，持续静脉滴注46 h），每2周1次，治疗2个周期后评价疗效。结果：FT-207联合L-OHP方案中位DFS为39个月。毒副反应主要为轻中度的骨髓抑制、恶心呕吐及外周神经毒性。结论：FT-207联合L-OHP方案辅助治疗大肠癌，其疗效可靠，毒副反应耐受好，值得进一步研究。
【关键词】 替加氟；奥沙利铂；结直肠癌；化疗
Clinical observation on Tegafur combined with Oxaliplatin for adjuvant treatment of colorectal cancer
LI Yong-liang， Xing Shan-shan， Luo Yi， Yuan Zhi-jun， Zhu Yue-hong， Wu Wei.（1 Department of Oncology ， Tumor Hospital of Huaihua ， Huaihua 418000；
2 Department of VIP ， Tumor Hospital of Hunan province， Changsha 410013）
【Abstract】 Objective： To appraise the therapeutic effect and adverse-side reaction of Tegafur combined with Oxaliplatin in adjuvant therapy of colorectal cancer. Methods： 31 postoperative colorectal cancer patients recieved the combination therapy of Tegafur and Oxaliplatin regimen，given every 14 days，and evaluate the efficacy after 2 cycles.Results：The median disease-free survival is 36 months； The major toxic reactions were nausea， vomiting， myelosuppression and peripheral neurotoxicity. Conclusion：Tegafur combined with Oxaliplatin is an effective and better tolerated chemotherapy treatment for postoperative colorectal cancer patients，and deserves further study.
【Key words】Tegafur； Oxaliplatin； Colorectal neoplasms； Chemotherapy
结直肠癌是当今最常见的恶性肿瘤之一。我国结直肠癌患者每年新发约15万人，死亡率超过7/10万，且病死率仍有逐年上升趋势[1]。目前对大肠癌的治疗主要以手术为主，术后对Ⅲ期及有高危因素的Ⅱ期结直肠癌患者行辅助化疗以减少复发率，延长生存时间。专家组一般推介氟脲嘧啶（Fluorouracil，5-FU）+亚叶酸钙（Calcium folinate， CF）+奥沙利铂（Oxaliplatin， L-OHP）联合的FOLFOX方案，此方案被视为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案之一。但广大研究者希望寻找更有效、低毒的新型药物。替加氟是氟脲嘧啶的衍生物，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1 /4～1 /7，骨髓抑制反应轻。我们用替加氟（Tegafur，FT-207）代替5-FU进行辅助化疗的研究，为此，对2008年1月至2008年6月在湖南省肿瘤医院治疗的31例结直肠癌进行FT-207联合L-OHP的化疗方案治疗的疗效及毒副反应进行观察，结果总结报道如下。
1 资料与方法
1. 1 病例选择 2008年1月至2008年4月湖南省肿瘤医院收治的、经病理学检查并结合临床、影像学等确诊，接受根治手术的大肠癌的患者，近1个月内未接受过化疗， Karnofsky评分> 70分，接受4周期化疗者，治疗前血常规、肝肾功能、心电图正常，无化疗禁忌症。
1. 2 临床资料 男22例，女9例；年齡20～63岁，中位年龄51岁；高分化腺癌3例，中分化腺癌17例，低分化腺癌8例，黏液腺癌3例；其中Ⅲ期22例， Ⅱ期9例。
1. 3 治疗方法 L-OHP（江苏恒瑞医药股份有限公司） 85 mg/m2 ， 2 h静脉滴入， d1 ； CF 400 mg/m2 ， 2 h静滴， d1 ； FT-207（方克，齐鲁制药有限公司） 400 mg/m2 静脉推注d1 ，续以FT-207 2400 /m2 微量注射静脉泵静脉滴入46 h ，两周重复。31例病人均用药4周期，均可评价不良反应，各周期均能按计划全剂量给药。化疗过程中常规使用止吐剂盐酸昂丹司琼8mg， 2次每日；同时配合护肝治疗。化疗期间忌食冷饮，禁用冷水和接触冰冷物体。所有病例完成≥2个化疗周期后评价疗效，化疗中、化疗后记录毒副反应。 1. 4 观察指标 ：
本项研究为Ⅱ期开放式临床试验，不设对照组。符合入选标准的患者， Karnofsky评分> 70分，完成各项检查（血常规、肝肾功能、心电图、影像学）后用药。第一观测终点：无疾病生存期（disease-free survival，DFS），为治疗开始至疾病复发或由于疾病进展导致病人死亡的时间。第二观测终点：毒副反应，评价按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。观察指标：每次化疗前后复查血常规、肝肾功能、心电图。完成2周期化疗后全面复查影像学，对肿瘤病灶进行评价，观察近期疗效和不良反应。
1. 5 随访：经门诊复查或电话对患者进行随访，随访时间为36-61月，中位随访时间为41个月，无失访患者。
1. 6 统计学处理 ：采用SPSS 13.0软件进行统计分析，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2. 1 疗效观察 全组病例至2013年3月随访结束，其中11例无病生存， 31例患者DFS 8～61 个月。中位无病生存时间分别为39个月， 1年生存率为93.6% （29 /31） ；2年无病生存率为80.7% （25 /31）；3年无病生存率为70.9% （22/31）。
2. 2 毒副反应发生情况比较：全部31例患者均可评价毒副反应。患者的主要毒副反应为胃肠道反应、周围神经毒性和骨髓抑制，且多为I～Ⅱ度。中性粒细胞下降以Ⅰ～Ⅱ度为主，为64.5%，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞下降的发生率为3.2%。Ⅲ、Ⅳ度腹泻、血小板减少的发生率都为6.5%，无III、Ⅳ度周围神经毒性病例发生。其他毒副反应，如肝功能损害、恶心呕吐、贫血等，亦以Ⅰ～Ⅱ度为主（见表1）。
讨论
大肠癌是我国常见恶性肿瘤之一，我国结直肠癌的发病率和死亡率有逐年上升趋势。目前对大肠癌的治疗主要以手术为主的多学科综合治疗模式， 术后对有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者建议行辅助化疗。美国NCCN 指南将奥沙利铂、亚叶酸钙和氟脲嘧啶持续静脉注射联合方案作为推荐方案之一[2]。奥沙利铂是第3代铂类化合物，其药理作用是以DNA作靶点，与DNA 链上G共价结合，形成链内交链、链间交联以及DNA蛋白链，破坏DNA复制[3]。体内及体外的临床研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株有明显抑制作用，与5-Fu有明显的协同作用[4] ，而CF生化调节使5-Fu增效。5-Fu是一种嘧啶类抗癌药物，对消化道肿瘤及其他实体肿瘤有良好的疗效，在肿瘤的化疗中占有重要地位；但5-Fu半衰期只有10分钟作用，其极易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶快速降解（达85%以上）而失活[5]。
替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机制、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久 ，毒性较低，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1 /4～1 /7。慢性毒性实验中未见到严重的骨髓抑制，对免疫的影响较轻微[6]。Hsiao SC等报道替加氟联合奥沙利铂治疗转移性结直肠癌的肿瘤控制率接近64%[7]。
从统计结果看，本实验组患者中位DFS为39个月， 1年生存率为93.6% （29 /31） ；2年无病生存率为80.7% （25 /31）；3年无病生存率为70.9% （22/31）。国际多中心MOSAIC试验报道，氟尿嘧啶联合奥沙利铂及亚叶酸钙辅助治疗结直肠癌，其3年DFS达到78.2%[8]。NSABP C-07试验报道，其3年DFS为76.1%[9]，本研究DFS略低于上述实验结果，考虑可能与以下因素有关，首先，本研究病人接受化疗周期为4周期，未能达到FOLFOX方案要求的12周期；其次，入组病例相对较少，一些偶然因素易干扰最终结果。
从表1可以看出，本文研究的主要毒副反应中，中性粒细胞下降发生率为64.5%，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞下降的发生率为3.2%。 腹泻发生率为25.8%、血小板减少的发生率都为35.5%，周围神经毒性发生率为45.2%。贫血发生率32.3%，多在Ⅰ～Ⅱ度间，转氨酶升高以Ⅰ～Ⅱ度为主，分别为29.0%。参考MOSAIC试验毒副反应[9]，本研究各项毒副反应发生率低于氟尿嘧啶联合奥沙利铂及亚叶酸钙辅助治疗结直肠癌。
综上所述， 替加氟联合奥沙利铂方案对大肠癌术后辅助其毒副作用在临床应用中耐受良好，其疗效有积极意义；值得我们进一步研究，希望本研究能为以后的大样本随机研究提供参考。
参考文献
[1] Chan CC， Fan CW， Kuo YB， Multiple serological biomarkers for colorectal cancer detection.Int J Cancer[ J ]. 2010 Apr 1；126（7）：1683-90.
[2] Paul F. Engstrom， Juan Pablo Arnoletti， Al B. Benson III， et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology[M ]. Colon Cancer Version 3：2009. J Natl Compr Canc Netw. 2009；7：778-831.
[3] 林萬隆. 奥沙利铂的药理作用及临床应用[ J ]. 中国肿瘤临床，2000， 27 （11） ： 872 - 874.
[4] 金懋林，陈强，程凤歧，等. 奥沙利铂联合亚叶酸钙和5 - 氟脲嘧啶治疗晚期胃癌的研究[ J ]. 中华肿瘤杂志， 2003， 25 （ 2 ） ： 172- 174. [5] 周際昌， 谢惠民. 新编抗肿瘤药物临床治疗手册[M ]. 北京：中国协和医科大学出版社， 2005： 1.
[6] M. Malet-Martino and R. Martino. Clinical Studies of Three Oral Prodrugs of 5-Fluorouracil （Capecitabine， UFT，S-1）： A Review.The Oncologist[ J ]. 2002， 7：288-323.
[7] Hsiao SC， Lin JF， Chuang MT， et a1.Retrospectively comparative evaluation of the first- and second-line chemotherapy with campto and oxaliplatin combined with oral tegafur/uracil （UFT）/leucovorin （LV） in patients with metastatic colorectal cancer.Int Surg[ J ]. 2009 Oct-Dec；94（4）：298-303.
[8] Thierry Andre， Corrado Boni， Lamia Mounedji-Boudiaf， et a1.Oxaliplatin， Fluorouracil， and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer[ J ]. N Engl J Med [ J ].2004； 350：2343-2351.
[9] Kuebler JP， Wieand HS， O'Connell MJ， et a1. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer： results from NSABP C-07[ J ]. J Clin Oncol. 2007 Jun 1；25（16）：2198-204.
【摘要】 目的：评价替加氟（FT-207）联合国产奥沙利铂（L-OHP）对结直肠癌术后辅助治疗的近期疗效及毒副反应。方法：31例结直肠癌术后患者采用替加氟联合国产奥沙利铂方案治疗（L-OHP 85mg/m2 ，静脉滴注 2 h；CF 400 mg/m2，静脉滴注2 h；FT-207 400 mg/m2 ，静脉注射；再用FT-207，2400mg/m2，持续静脉滴注46 h），每2周1次，治疗2个周期后评价疗效。结果：FT-207联合L-OHP方案中位DFS为39个月。毒副反应主要为轻中度的骨髓抑制、恶心呕吐及外周神经毒性。结论：FT-207联合L-OHP方案辅助治疗大肠癌，其疗效可靠，毒副反应耐受好，值得进一步研究。
【关键词】 替加氟；奥沙利铂；结直肠癌；化疗
Clinical observation on Tegafur combined with Oxaliplatin for adjuvant treatment of colorectal cancer
LI Yong-liang， Xing Shan-shan， Luo Yi， Yuan Zhi-jun， Zhu Yue-hong， Wu Wei.（1 Department of Oncology ， Tumor Hospital of Huaihua ， Huaihua 418000；
2 Department of VIP ， Tumor Hospital of Hunan province， Changsha 410013）
【Abstract】 Objective： To appraise the therapeutic effect and adverse-side reaction of Tegafur combined with Oxaliplatin in adjuvant therapy of colorectal cancer. Methods： 31 postoperative colorectal cancer patients recieved the combination therapy of Tegafur and Oxaliplatin regimen，given every 14 days，and evaluate the efficacy after 2 cycles.Results：The median disease-free survival is 36 months； The major toxic reactions were nausea， vomiting， myelosuppression and peripheral neurotoxicity. Conclusion：Tegafur combined with Oxaliplatin is an effective and better tolerated chemotherapy treatment for postoperative colorectal cancer patients，and deserves further study.
【Key words】Tegafur； Oxaliplatin； Colorectal neoplasms； Chemotherapy
结直肠癌是当今最常见的恶性肿瘤之一。我国结直肠癌患者每年新发约15万人，死亡率超过7/10万，且病死率仍有逐年上升趋势[1]。目前对大肠癌的治疗主要以手术为主，术后对Ⅲ期及有高危因素的Ⅱ期结直肠癌患者行辅助化疗以减少复发率，延长生存时间。专家组一般推介氟脲嘧啶（Fluorouracil，5-FU）+亚叶酸钙（Calcium folinate， CF）+奥沙利铂（Oxaliplatin， L-OHP）联合的FOLFOX方案，此方案被视为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案之一。但广大研究者希望寻找更有效、低毒的新型药物。替加氟是氟脲嘧啶的衍生物，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1 /4～1 /7，骨髓抑制反应轻。我们用替加氟（Tegafur，FT-207）代替5-FU进行辅助化疗的研究，为此，对2008年1月至2008年6月在湖南省肿瘤医院治疗的31例结直肠癌进行FT-207联合L-OHP的化疗方案治疗的疗效及毒副反应进行观察，结果总结报道如下。
1 资料与方法
1. 1 病例选择 2008年1月至2008年4月湖南省肿瘤医院收治的、经病理学检查并结合临床、影像学等确诊，接受根治手术的大肠癌的患者，近1个月内未接受过化疗， Karnofsky评分> 70分，接受4周期化疗者，治疗前血常规、肝肾功能、心电图正常，无化疗禁忌症。
1. 2 临床资料 男22例，女9例；年齡20～63岁，中位年龄51岁；高分化腺癌3例，中分化腺癌17例，低分化腺癌8例，黏液腺癌3例；其中Ⅲ期22例， Ⅱ期9例。
1. 3 治疗方法 L-OHP（江苏恒瑞医药股份有限公司） 85 mg/m2 ， 2 h静脉滴入， d1 ； CF 400 mg/m2 ， 2 h静滴， d1 ； FT-207（方克，齐鲁制药有限公司） 400 mg/m2 静脉推注d1 ，续以FT-207 2400 /m2 微量注射静脉泵静脉滴入46 h ，两周重复。31例病人均用药4周期，均可评价不良反应，各周期均能按计划全剂量给药。化疗过程中常规使用止吐剂盐酸昂丹司琼8mg， 2次每日；同时配合护肝治疗。化疗期间忌食冷饮，禁用冷水和接触冰冷物体。所有病例完成≥2个化疗周期后评价疗效，化疗中、化疗后记录毒副反应。 1. 4 观察指标 ：
本项研究为Ⅱ期开放式临床试验，不设对照组。符合入选标准的患者， Karnofsky评分> 70分，完成各项检查（血常规、肝肾功能、心电图、影像学）后用药。第一观测终点：无疾病生存期（disease-free survival，DFS），为治疗开始至疾病复发或由于疾病进展导致病人死亡的时间。第二观测终点：毒副反应，评价按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。观察指标：每次化疗前后复查血常规、肝肾功能、心电图。完成2周期化疗后全面复查影像学，对肿瘤病灶进行评价，观察近期疗效和不良反应。
1. 5 随访：经门诊复查或电话对患者进行随访，随访时间为36-61月，中位随访时间为41个月，无失访患者。
1. 6 统计学处理 ：采用SPSS 13.0软件进行统计分析，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2. 1 疗效观察 全组病例至2013年3月随访结束，其中11例无病生存， 31例患者DFS 8～61 个月。中位无病生存时间分别为39个月， 1年生存率为93.6% （29 /31） ；2年无病生存率为80.7% （25 /31）；3年无病生存率为70.9% （22/31）。
2. 2 毒副反应发生情况比较：全部31例患者均可评价毒副反应。患者的主要毒副反应为胃肠道反应、周围神经毒性和骨髓抑制，且多为I～Ⅱ度。中性粒细胞下降以Ⅰ～Ⅱ度为主，为64.5%，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞下降的发生率为3.2%。Ⅲ、Ⅳ度腹泻、血小板减少的发生率都为6.5%，无III、Ⅳ度周围神经毒性病例发生。其他毒副反应，如肝功能损害、恶心呕吐、贫血等，亦以Ⅰ～Ⅱ度为主（见表1）。
讨论
大肠癌是我国常见恶性肿瘤之一，我国结直肠癌的发病率和死亡率有逐年上升趋势。目前对大肠癌的治疗主要以手术为主的多学科综合治疗模式， 术后对有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者建议行辅助化疗。美国NCCN 指南将奥沙利铂、亚叶酸钙和氟脲嘧啶持续静脉注射联合方案作为推荐方案之一[2]。奥沙利铂是第3代铂类化合物，其药理作用是以DNA作靶点，与DNA 链上G共价结合，形成链内交链、链间交联以及DNA蛋白链，破坏DNA复制[3]。体内及体外的临床研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株有明显抑制作用，与5-Fu有明显的协同作用[4] ，而CF生化调节使5-Fu增效。5-Fu是一种嘧啶类抗癌药物，对消化道肿瘤及其他实体肿瘤有良好的疗效，在肿瘤的化疗中占有重要地位；但5-Fu半衰期只有10分钟作用，其极易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶快速降解（达85%以上）而失活[5]。
替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机制、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久 ，毒性较低，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1 /4～1 /7。慢性毒性实验中未见到严重的骨髓抑制，对免疫的影响较轻微[6]。Hsiao SC等报道替加氟联合奥沙利铂治疗转移性结直肠癌的肿瘤控制率接近64%[7]。
从统计结果看，本实验组患者中位DFS为39个月， 1年生存率为93.6% （29 /31） ；2年无病生存率为80.7% （25 /31）；3年无病生存率为70.9% （22/31）。国际多中心MOSAIC试验报道，氟尿嘧啶联合奥沙利铂及亚叶酸钙辅助治疗结直肠癌，其3年DFS达到78.2%[8]。NSABP C-07试验报道，其3年DFS为76.1%[9]，本研究DFS略低于上述实验结果，考虑可能与以下因素有关，首先，本研究病人接受化疗周期为4周期，未能达到FOLFOX方案要求的12周期；其次，入组病例相对较少，一些偶然因素易干扰最终结果。
从表1可以看出，本文研究的主要毒副反应中，中性粒细胞下降发生率为64.5%，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞下降的发生率为3.2%。 腹泻发生率为25.8%、血小板减少的发生率都为35.5%，周围神经毒性发生率为45.2%。贫血发生率32.3%，多在Ⅰ～Ⅱ度间，转氨酶升高以Ⅰ～Ⅱ度为主，分别为29.0%。参考MOSAIC试验毒副反应[9]，本研究各项毒副反应发生率低于氟尿嘧啶联合奥沙利铂及亚叶酸钙辅助治疗结直肠癌。
综上所述， 替加氟联合奥沙利铂方案对大肠癌术后辅助其毒副作用在临床应用中耐受良好，其疗效有积极意义；值得我们进一步研究，希望本研究能为以后的大样本随机研究提供参考。
参考文献
[1] Chan CC， Fan CW， Kuo YB， Multiple serological biomarkers for colorectal cancer detection.Int J Cancer[ J ]. 2010 Apr 1；126（7）：1683-90.
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[4] 金懋林，陈强，程凤歧，等. 奥沙利铂联合亚叶酸钙和5 - 氟脲嘧啶治疗晚期胃癌的研究[ J ]. 中华肿瘤杂志， 2003， 25 （ 2 ） ： 172- 174. [5] 周際昌， 谢惠民. 新编抗肿瘤药物临床治疗手册[M ]. 北京：中国协和医科大学出版社， 2005： 1.
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[7] Hsiao SC， Lin JF， Chuang MT， et a1.Retrospectively comparative evaluation of the first- and second-line chemotherapy with campto and oxaliplatin combined with oral tegafur/uracil （UFT）/leucovorin （LV） in patients with metastatic colorectal cancer.Int Surg[ J ]. 2009 Oct-Dec；94（4）：298-303.
[8] Thierry Andre， Corrado Boni， Lamia Mounedji-Boudiaf， et a1.Oxaliplatin， Fluorouracil， and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer[ J ]. N Engl J Med [ J ].2004； 350：2343-2351.
[9] Kuebler JP， Wieand HS， O'Connell MJ， et a1. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer： results from NSABP C-07[ J ]. J Clin Oncol. 2007 Jun 1；25（16）：2198-204.