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【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）11
【摘要】药品作为一种特殊商品，它的质量关系到患者的生命康健。因此，药品生产机构应将生产控制作为要点，降低风险，确保药品安全。小容量注射剂属于无菌制剂中风险偏高的剂型，其生产过程较为繁琐，风险控制点较多，如何保证小容量注射剂的可靠性，这是无菌药品生产企业必须重视的问题。文章将简要探讨风险管理在小容量注射剂生产质量管理中的应用问题，旨在为实践生产提供参考。
【关键词】小容量注射剂；风险管理；应用
质量风险管理，是药品生产企业必不可少的工作。2010版GMP已将其列入法规，并在药品生命周期中引进了风险管理模式。质量在设计、生产及检验等环节中均面临着风险，均需进行风险管理。小容量注射剂生产质量的控制，应综合运用风险管理意识及管理工具，遵循新版GMP法规的标准，从生产厂房、设备及设施等多方面，对小容量注射剂的生产风险进行综合分析与评估，以采取针对性的控制措施。
一、小容量注射劑生产现状
药品属于特殊商品，其特殊性在于它关系着人类的生命安全，这就要求相关机构重视药品质量。药品不同于化工、电子或是化妆品等，其目的在于防治临床疾病，恢复和改善生理机能，它对适应症或者是用法用量均有明确规定。小容量注射剂，是注入体内的常见剂型，它直接入血，起效时间较快。假如制剂质量出现问题，极易对人体造成伤害。与其他剂型相比，小容量注射剂实质上是一种高风险剂型，对该种注射剂的质量要求也高于其他剂型。近年来，国内药品生产机构被爆出多起药害事件，如“齐二药”事件：使用假辅料，用二甘醇替代丙二醇；安徽华源引发的“欣弗”事件：灭菌工作中，未根据标准的灭菌操作要求操作；上海华联制药厂-“混药事件”：在生产盐酸阿糖胞苦注射液与甲氨蝶呤注射液时，掺杂新碱注射液；广东佰易-疫苗污染事件等药害现象，属于无菌制剂。可见，如何控制小容量注射剂等各类无菌制剂的质量，这是当前药品生产企业必须重视的问题。
二、风险管理常用的方法与工具
针对药品生产企业而言，质量风险管理大体包含风险识别、评估、控制及回顾等多环节，风险管理过程，即质量风险管理流程开启后，根据既定顺序开展质量管理的全过程。文章将简要介绍3种常见的风险管理方法，分别为：鱼骨图法、失效模式及影响分析法（FMEA法）、危害分析与控制点法（HACCP法）。
（一）鱼骨图法
“鱼骨图”法，即寻找问题根源。每个问题的产生，必然会受到某些因素的约束，我们可通过该种方法寻找问题特性的影响因素，而后分析其与某种特性值之间的关系，并依此整理出来，并标注重要因素的图形。
（二）FMEA法
失效模式效果分析法[1]（FMEA法），是较为常见的风险管理工具。它主要用来明确潜在失效模式，并分析其原因。通过采用FMEA，可在小容量注射剂厂房设计或者是产品工艺环节前找出其缺点，提前采取相应的控制措施，将风险控制到最低。针对各个风险点，应根据风险的严重、可能性以及可检测性等方面进行集中评定，获得风险分数（RPN）=严重程度（S） *可能性（P）*可检测性（D），而后明确先后顺序，后续明确所需控制风险。
（三）HACCP法
HACCP法，是辨识、评价风险及其严重程度，并控制该特殊过程的系统方法，研究潜在的危害工序，而后科学辨识关键控制点（CCP），形成各关键控制点的关键限值，并对该过程的偏离进行监控，偏离出现后应立即釆取相应措施，并整合为文件，以便后续更好地监视。
三、风险管理在小容量注射剂生产中的应用
（一）明确可见异物危害的确定
在对小容量注射剂的可见异物进行风险管理前，应充分了解可见异物污染产生的危害。临床研究显示，假如含可见异物的注射剂被注入人体的血液系统，很容易引起肉芽肿、毛细血管堵塞等多种危害。根据市场抽验所给出的反馈结果，小容量注射剂内部的可见异物整体合格率偏低，可知，可见异物实质上是人体的重要危险源。开展风险管理，其目的就在于将小容量注射剂中的可见异物降至最低，以保证药品质量。
（二）辨识可见异物危害源
小容量注射剂生产，相对较为复杂。它包含多道工序，在生产过程中某种现象的形成通常是由其他因素引起。在该类影响因素中，怎样寻找可见异物的污染源并采取控制措施，这是风险管理的核心所在。针对小容量注射剂中的可见异物污染，可通过统计可见异物分类，来分析小容量注射剂生产中危害源的潜在原因。
（三 ）控制可见异物的危害源
我们可从下列几方面，来控制小容量注射剂中的可见异物：1）对可见异物进行分类，确定可见异物中最核心的污染源；2）运用鱼骨图法，来分析可见异物的形成原因及风险源；3）生产小容量注射剂时，认真控制可见异物污染的关键风险点。风险控制要点：1.人员：主要表现为员工对考核制度的执行情况；在实际生产中，员工能不能及时找出异常现象，采取控制措施，以减少可见异物再次形成；认真监控灯检工序的视力，并根据灯检标准进行操作。2.设备：例如，联动线的运转异常，对小容量制剂的可见异物有很大影响；洗瓶或是灌封等环节中，假如设备出现破瓶或崩瓶等现象，可见异物出现的可能性加大。由于可见物在灯检工序受检时容易截留很多问题，因而需要通过前道工序予以控制。
（四）检查可见异物的方法
灯检工序，是剔除生产工序中可见异物的重要工序。注射液需直接注入人体，《中国药典》要求出厂前认真检查每支药品，已确保产品质量。当前，灯检工序控制主要两种方法，即人工灯检与全自动灯检机灯检。人工灯检相对较为传统，是用药品用灯检夹将药品夹住，根据直、横、倒三步逐支进行检查，以剔检其可见异物。智能型全自动灯检机，是检测制剂中可见异物（如金属屑、纤维等）重要工具，具有检测精度高、速度快等优势，可逐步替代人工灯检。
三 结论
风险管理工具，是确保产品质量的重要工具。通过研究风险管理在小容量注射剂生产管理中的应用，能让我们累积经验，为公司生产及车间改造认证提供更丰富的经验。在未来的药品生产实践中，应持续运用风险管理理念，认真对药品生产管理工作进行风险评估，减少生产中的各类风险，保证药品产品质量及群众用药安全。
参考文献
[1]徐勇，杨悦.新版GMP中质量风险管理实施初探[J].中国执业药师.2011（07）
[2]沈红宾.小容量注射剂可见异物来源及控制方法[J].北方药学.2011（07）
【摘要】药品作为一种特殊商品，它的质量关系到患者的生命康健。因此，药品生产机构应将生产控制作为要点，降低风险，确保药品安全。小容量注射剂属于无菌制剂中风险偏高的剂型，其生产过程较为繁琐，风险控制点较多，如何保证小容量注射剂的可靠性，这是无菌药品生产企业必须重视的问题。文章将简要探讨风险管理在小容量注射剂生产质量管理中的应用问题，旨在为实践生产提供参考。
【关键词】小容量注射剂；风险管理；应用
质量风险管理，是药品生产企业必不可少的工作。2010版GMP已将其列入法规，并在药品生命周期中引进了风险管理模式。质量在设计、生产及检验等环节中均面临着风险，均需进行风险管理。小容量注射剂生产质量的控制，应综合运用风险管理意识及管理工具，遵循新版GMP法规的标准，从生产厂房、设备及设施等多方面，对小容量注射剂的生产风险进行综合分析与评估，以采取针对性的控制措施。
一、小容量注射劑生产现状
药品属于特殊商品，其特殊性在于它关系着人类的生命安全，这就要求相关机构重视药品质量。药品不同于化工、电子或是化妆品等，其目的在于防治临床疾病，恢复和改善生理机能，它对适应症或者是用法用量均有明确规定。小容量注射剂，是注入体内的常见剂型，它直接入血，起效时间较快。假如制剂质量出现问题，极易对人体造成伤害。与其他剂型相比，小容量注射剂实质上是一种高风险剂型，对该种注射剂的质量要求也高于其他剂型。近年来，国内药品生产机构被爆出多起药害事件，如“齐二药”事件：使用假辅料，用二甘醇替代丙二醇；安徽华源引发的“欣弗”事件：灭菌工作中，未根据标准的灭菌操作要求操作；上海华联制药厂-“混药事件”：在生产盐酸阿糖胞苦注射液与甲氨蝶呤注射液时，掺杂新碱注射液；广东佰易-疫苗污染事件等药害现象，属于无菌制剂。可见，如何控制小容量注射剂等各类无菌制剂的质量，这是当前药品生产企业必须重视的问题。
二、风险管理常用的方法与工具
针对药品生产企业而言，质量风险管理大体包含风险识别、评估、控制及回顾等多环节，风险管理过程，即质量风险管理流程开启后，根据既定顺序开展质量管理的全过程。文章将简要介绍3种常见的风险管理方法，分别为：鱼骨图法、失效模式及影响分析法（FMEA法）、危害分析与控制点法（HACCP法）。
（一）鱼骨图法
“鱼骨图”法，即寻找问题根源。每个问题的产生，必然会受到某些因素的约束，我们可通过该种方法寻找问题特性的影响因素，而后分析其与某种特性值之间的关系，并依此整理出来，并标注重要因素的图形。
（二）FMEA法
失效模式效果分析法[1]（FMEA法），是较为常见的风险管理工具。它主要用来明确潜在失效模式，并分析其原因。通过采用FMEA，可在小容量注射剂厂房设计或者是产品工艺环节前找出其缺点，提前采取相应的控制措施，将风险控制到最低。针对各个风险点，应根据风险的严重、可能性以及可检测性等方面进行集中评定，获得风险分数（RPN）=严重程度（S） *可能性（P）*可检测性（D），而后明确先后顺序，后续明确所需控制风险。
（三）HACCP法
HACCP法，是辨识、评价风险及其严重程度，并控制该特殊过程的系统方法，研究潜在的危害工序，而后科学辨识关键控制点（CCP），形成各关键控制点的关键限值，并对该过程的偏离进行监控，偏离出现后应立即釆取相应措施，并整合为文件，以便后续更好地监视。
三、风险管理在小容量注射剂生产中的应用
（一）明确可见异物危害的确定
在对小容量注射剂的可见异物进行风险管理前，应充分了解可见异物污染产生的危害。临床研究显示，假如含可见异物的注射剂被注入人体的血液系统，很容易引起肉芽肿、毛细血管堵塞等多种危害。根据市场抽验所给出的反馈结果，小容量注射剂内部的可见异物整体合格率偏低，可知，可见异物实质上是人体的重要危险源。开展风险管理，其目的就在于将小容量注射剂中的可见异物降至最低，以保证药品质量。
（二）辨识可见异物危害源
小容量注射剂生产，相对较为复杂。它包含多道工序，在生产过程中某种现象的形成通常是由其他因素引起。在该类影响因素中，怎样寻找可见异物的污染源并采取控制措施，这是风险管理的核心所在。针对小容量注射剂中的可见异物污染，可通过统计可见异物分类，来分析小容量注射剂生产中危害源的潜在原因。
（三 ）控制可见异物的危害源
我们可从下列几方面，来控制小容量注射剂中的可见异物：1）对可见异物进行分类，确定可见异物中最核心的污染源；2）运用鱼骨图法，来分析可见异物的形成原因及风险源；3）生产小容量注射剂时，认真控制可见异物污染的关键风险点。风险控制要点：1.人员：主要表现为员工对考核制度的执行情况；在实际生产中，员工能不能及时找出异常现象，采取控制措施，以减少可见异物再次形成；认真监控灯检工序的视力，并根据灯检标准进行操作。2.设备：例如，联动线的运转异常，对小容量制剂的可见异物有很大影响；洗瓶或是灌封等环节中，假如设备出现破瓶或崩瓶等现象，可见异物出现的可能性加大。由于可见物在灯检工序受检时容易截留很多问题，因而需要通过前道工序予以控制。
（四）检查可见异物的方法
灯检工序，是剔除生产工序中可见异物的重要工序。注射液需直接注入人体，《中国药典》要求出厂前认真检查每支药品，已确保产品质量。当前，灯检工序控制主要两种方法，即人工灯检与全自动灯检机灯检。人工灯检相对较为传统，是用药品用灯检夹将药品夹住，根据直、横、倒三步逐支进行检查，以剔检其可见异物。智能型全自动灯检机，是检测制剂中可见异物（如金属屑、纤维等）重要工具，具有检测精度高、速度快等优势，可逐步替代人工灯检。
三 结论
风险管理工具，是确保产品质量的重要工具。通过研究风险管理在小容量注射剂生产管理中的应用，能让我们累积经验，为公司生产及车间改造认证提供更丰富的经验。在未来的药品生产实践中，应持续运用风险管理理念，认真对药品生产管理工作进行风险评估，减少生产中的各类风险，保证药品产品质量及群众用药安全。
参考文献
[1]徐勇，杨悦.新版GMP中质量风险管理实施初探[J].中国执业药师.2011（07）
[2]沈红宾.小容量注射剂可见异物来源及控制方法[J].北方药学.2011（07）