爱可泰隆的点金术

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  罗氏科学家
  爱可泰隆公司由吉恩-保罗·克洛泽尔与几位志同道合者于1997年共同创建。不过,它的历史却可以追溯到上个世纪的80年代。克洛泽尔最初是一名法国的心内科医生,随后他在加拿大和美国加州进修了药理学和生理学方面的课程。在加州工作生活期间,基因泰克公司和整个加州生物医药产业的快速发展深刻地影响了克洛泽尔,让他感受到研发新药才是自己最大的梦想,特别是自己的兴趣和专长几乎就是为新药的研发工作而量身定做的。
  为此,克洛泽尔终止了自己的行医生涯,与他的妻子玛蒂娜·克洛泽尔一起加入了罗氏公司研发部,开始了新的职业道路。1987年夏天,克洛泽尔的妻子玛蒂娜在她的研究中取得了突破:她发现人体血管内皮并非像过去认为的那样能够发挥血管收缩的主要作用,而是其中隐藏的某种物质可能有着强大的生理活性。
  一年后,一个日本的研究小组赶超了玛蒂娜的团队,他们同样发现了这种具有强大生理活性的物质并将其命名为内皮缩血管肽,并予以公开发表。此后,不甘落后的克洛泽尔夫妇加快了研究步伐,同样发现了存在于人体血管内皮中的内皮缩血管肽。经过进一步的研究,内皮缩血管肽被认为是造成一系列心血管疾病的罪魁祸首,这也就意味着如果能对抗这种物质所产生的生理作用,就有可能治疗相关的疾病。
  1991年,由克洛泽尔夫妇带领的研发小组首次合成了几毫克的波生坦,这是他们发现的首个内皮缩血管肽受体拮抗剂,亦是他们研究过程中的重大突破。随后,另一个全新化合物替唑生坦也被合成开发。与波生坦相比,替唑生坦似乎更适宜于开发出静脉注射药物。随后,凭借着克洛泽尔扎实的药理学和心血管专业背景,研发小组在这两个产品的临床前研究中做足了功课。到了1996年初,克洛泽尔团队已经做好了准备,将这两个产品投入到大规模的临床试验之中。
  然而天不遂人愿。1996年,罗氏公司决定斥资110亿美元收购德国宝灵曼公司扩充其在体外诊断领域内的竞争力,在制药方面则将企业经营的重心转移到盈利能力更强的肿瘤等专科领域之中。为此,罗氏将不得不放弃一部分新产品研究项目,其中就包括克洛泽尔团队的心血管在研产品。
  面对此景,当时担任罗氏心血管业务副总裁的克洛泽尔面见了公司首席执行官弗兰茨·胡沫,希望能继续他的科研项目。通过协商,胡沫同意克洛泽尔继续他的研究工作,不过罗氏已经不会为他们的后续工作赞助一分钱,克洛泽尔和他的团队还必须离开罗氏公司自行创业,同时需要以许可协议的方式从罗氏公司手中购买波生坦和替唑生坦的相关知识产权。
  1997年,克洛泽尔夫妇带着他们的两名昔日同事离开了罗氏,成立了一个名为爱可泰隆的新公司,继续进行着波生坦和替唑生坦的科研工作。
  创业之初
  爱可泰隆在原罗氏公司四位科学家的创业梦中拉开了序幕。公司创立之初,克洛泽尔出任董事长,他的妻子玛蒂娜担任首席科学家。公司的首席执行官由罗氏公司原心血管研发部门的总裁托马斯·维德曼担任,另一位共同的创业者沃尔特·费茨利则成为了这个新生企业研发部门的一把手。
  尽管都是具有丰富研发经验的科学家,但创业仍是巨大挑战。在此之前,他们薪酬丰厚,但如今却要用自己的个人储蓄支付各项新公司的费用,同时还要购买波生坦专利许可。很快地,整个公司的财务状况显得捉襟见肘,甚至连购买实验室设备进行下一步研发工作的资金都匮乏。面对这样的窘境,1997年秋天,公司首席执行官维德曼在日内瓦会见了百健艾迪公司的前首席财务官安德烈·穆勒,表达了爱可泰隆作为一个初创企业寻求资本的迫切心情。随后,爱可泰隆的四位创始人成功说服穆勒加入他们的团队,起初是作为公司的顾问,随后穆勒成为了这个刚成立的生物医药企业的首任首席财务官。
  穆勒的加入对爱可泰隆不吝为一场及时雨。新药研发是一项需要耗费大量金钱的工作,严格的财务纪律和制度对新生的爱可泰隆至关重要,而穆勒作为百健艾迪的前CFO恰恰专长于此。更重要的是,通过穆勒的经验和人脉,爱可泰隆很快从Atlas投资等5家风险投资机构处募集了1800万瑞士法郎的投资。不过,资金到位之前穆勒希望从瑞士的一个大银行处得到一笔40万瑞士法郎的过渡性贷款时却又遭到了拒绝。好在一个相对规模校小的银行BKB慧眼识珠般地发现了爱可泰隆的潜在价值,帮助整个企业度过了难关。
  1997年底,爱可泰隆正式开始运营。在公司获得了外部第一笔投资之后,爱可泰隆终于有了自己的独立研发实验室,并招募了第一批科研人员继续波生坦的研发工作。1999年,被期望已久的波生坦进入Ⅲ期临床研究。此外,为了提升企业整体的研发实力,爱可泰隆还收购了刚刚起步的CRO公司Hesperion,大幅度地增加了其研发实力。这次收购也为爱可泰隆在新产品上市之前,通过一定规模的CRO业务来改善现金流。


  在另一方面,新的融资计划迅速展开。通过第二轮的融资,爱可泰隆一举获得了4800万瑞士法郎的资金支持。这也是当时新成立生物医药企业中融资速度最快的记录。值得一提的是,爱可泰隆的融资计划并不仅仅旨在帮助企业获得必要的研发资金。在融资结束后,参与投资的两个主要风险投资基金Sofinnova与Atlas还扮演重要的顾问角色,参与了企业财务管理能力提升、在研产品的市场潜力评估等各项工作,并为下一步企业上市做好充分准备。通过这样的努力,爱可泰隆的科学家们也得以能专心致志地开发新产品,避免了提前出售药物部分权益而带来的损失。
  第一个产品
  2000年,爱可泰隆迈出了其成长史上的一个重要步伐:3月,其股票在瑞士证券交易所上市。借助这次IPO,爱可泰隆募集了2.5亿瑞士法郎的资金,为其新产品上市前的公司运营提供了资金保障。有趣的是,爱可泰隆的股票更多地受到了美国投资者的追捧,这也似乎显示着爱可泰隆更像是一家具有美国基因的创业企业。此外,爱可泰隆创业之初就开始投资于此的风险资本们也在这次上市过程中获得了丰厚的回报。   在爱可泰隆上市后,创始人克洛泽尔成为了新一任的首席执行官。从这一天起,爱可泰隆的经营中充满了克洛泽尔的实用主义风格,直至今日。
  此时,虽然波生坦仍处于临床试验阶段。但爱可泰隆已经开始在美国、德国、法国和意大利成立了分公司,专注于波生坦未来上市后的市场营销布局。在企业内部,爱可泰隆建立了医学市场小组,负责及时传递波生坦的临床进展信息,利用这一做法提高整个医学界对这一产品与其所治疗的疾病的相关认知,并帮助公司内部的营销团队更清晰地对其市场定位。
  2001年,波生坦获美国FDA批准上市,用于肺动脉高压的治疗,其商品名为全可利,这也是全球上市的首个口服肺动脉高压治疗用药。肺动脉高压是一种罕见病,在全可利上市之前并无特别有效的治疗手段,而且这种疾病的未诊断率和误诊率也相对较高。有鉴于此,波生坦上市后,爱可泰隆立刻启动了疾病教育计划,不仅仅向临床医生传递全可利独特的作用机制对肺动脉高压的治疗意义,同时也推动肺动脉高压这一疾病本身的早期诊断和疾病筛选工作。与此同时,美国心脏病协会、欧洲心内科协会、肺动脉高压病人协会等一系列学术机构和组织也成为了爱可泰隆重要的合作伙伴,共同开展相关的学术普及活动。
  全可利的上市为爱可泰隆带来了可观的收入。2002年,仅仅在上市一年后,全可利就为爱可泰隆贡献了1.22亿瑞士法郎的销售收入,这也几乎是当时新兴生物医药企业新产品上市第一年的最佳纪录。
  随后,爱可泰隆又陆续地将这个产品推广到加拿大、澳大利亚、日本、巴西、以及欧洲各国等36个国家市场之中。在这个过程中,爱可泰隆一方面扩充营销推广队伍,另一方面积极通过临床研究来巩固其循证医学数据并探索全可利在其他相关疾病方面的应用。到了2005年,全可利的年销售额已经达到了6.5亿瑞士法郎左右。
  2003年,爱可泰隆的第二个产品Zavesca在欧盟获准上市。Zavesca最初由Oxford GlycoSciences公司开发,于2002年底将其全球的经销权授予爱可泰隆。一年后,Zavesca在欧洲和美国分别获得上市通行证,用于1型戈谢病的治疗。Zavesca是全球第一个口服1型戈谢病治疗药物,它的上市打破了美国健赞在这个疾病上的垄断。不过,戈谢病是一种极其罕见的疾病,Zavesca的销售规模一直相对有限。
  出于强化企业研发线和保持心脑血管领域实力的考虑,2003年初,爱可泰隆以近两亿美元的价格收购了同为瑞士新兴制药企业的Axovan AG公司。通过这两个企业的整合,爱可泰隆建立了一个拥有12个在研产品的研发库,其中一半的产品定位于心血管领域。后一年,爱可泰隆剥离了公司最初创建时收购的CRO公司Hesperion,将其出售给法国CEREP公司。显然,此时的Hesperion公司已经完成了其历史使命,爱可泰隆已然不再需要CRO业务作为其收入来源的补充。
  羽翼渐满
  2006年初,爱可泰隆在公司总部所在地瑞士阿尔施维尔新开张了一个研发中心。与其他中小型制药企业不同的是,爱可泰隆的研发工作几乎涵盖了医药研究中的每一个过程,这样也使得公司研发团队随着项目的增加而不断壮大,特别是药理学、分子生物学、生物化学和化学研究方面。为此,爱可泰隆特意建立了这个崭新的研发中心,为企业内部的科研人员提供一流的研发设备,同时也能为企业内部不断扩充的研发团队创造一个更易于相互交流的工作环境。
  研发实力的增强也为爱可泰隆带来了更多的外部合作机遇。2006年,爱可泰隆与罗氏达成协议,共同开发S1P1激动剂产品,用于自身免疫性疾病的治疗。而在此之前的2003年,爱可泰隆就已经与美国制药巨头默沙东达成独家协议,共同开发肾素抑制剂产品。到了2008年,爱可泰隆与日本新药株式会社建立合作关系,开发新型的口服PGI2受体产品。
  另一个外部扩张的机会则体现在企业并购之中。2006年,爱可泰隆以3.89亿美元将美国CoTherix公司纳入麾下,从而得到了其主打产品VENTAVIS。VENTAVIS是一种伊洛前列素的吸入制剂,也是欧美市场上第一个用于治疗肺动脉高压的吸入型制剂。此项收购强化了爱可泰隆在肺动脉高压治疗领域内的优势地位,不仅能让爱可泰隆增加一个新的肺动脉高压药物,同时还拓展了VENTAVIS与全可利联合使用的临床方案,从而同时扩大了两个主打产品的销售额。
  经历了上市后的迅猛增长之后,全可利的增速逐步放缓。为了发掘这个产品更多的潜力,爱可泰隆也在其他适应证上进行了积极地尝试。2007年,欧盟批准全可利用于系统性硬化症患者的指端溃疡症状预防。此外,将全可利应用于特发性肺纤维化治疗的相关研究也进入到了临床阶段。2009年,爱可泰隆开发的一个用于儿科肺动脉高压治疗的全可利专用剂型获得了欧盟的批准,这也使得全可利成为了第一个用于儿科肺动脉高压治疗的产品。
  出于完善肺动脉高压产品线的考虑,2009年,爱可泰隆收购了美国制剂技术企业GeneraMedix公司的新产品依前列醇耐常温注射剂,并于一年后以VELETRI的商品名推向市场,成为了公司的又一个治疗肺动脉高压产品。VELETRI采用了一种特殊的制剂技术,它能让依前列醇不必在低温中保存,从而避免了患者需要用冷链方式携带的麻烦。对于另一个吸入型的肺动脉高压制剂VENTAVIS,爱可泰隆则推出了大剂量包装的产品,旨在降低患者的用药时间,进而为患者带来便利。
  挫折与辉煌
  2010年底,爱可泰隆在瑞士总部启用它新的总部大楼。这是一栋造型独特的钢结构绿色环保六层办公楼。在公司首席执行官克洛泽尔看来,新的总部大楼是整个企业所一直秉承的“创新、开放和交流”的公司文化的象征,同时它也是整个爱可泰隆业务运作的心脏。
  不过,好运却没有伴随公司新总部建成而同步到来。恰恰相反,艰难岁月却不期而至。新药开发风险颇高,因此挫折在所难免。2011年,由于在Ⅲ期临床中所显示出的一些安全性因素,爱可泰隆与GSK放弃了双方联合开发的安眠药almorexant。同一年,由于法国Trophos公司的在研肌萎缩侧索硬化症药物olesoxime未能在Ⅲ期临床中显示出期待中的效果,爱可泰隆不得不放弃了原先计划出资2.5亿美元对这个企业的并购,之前为收购这个法国企业所支付的1000万欧元定金也打了水漂。   爱可泰隆所遇到的困境还不仅于此。在经历了多年的高速增长之后,全可利等产品的临床潜力被开发殆尽,而新竞争对手的出现却使得其市场份额被不断吞噬。特别是2007年,美国Gilead公司同为治疗肺动脉高压的药物Letairis上市之后,公司在美国的销售大受影响。雪上加霜的是,欧盟各国出现了经济萧条,用于卫生保健的财政预算遭到压缩,而瑞士货币汇率却居高不下,这陡然增加了爱可泰隆产品在欧洲市场上的价格压力。从2011年到2012年,爱可泰隆的销售出现了连续两年的下滑,从19.3亿瑞士法郎一路下降至17.3亿瑞士法郎左右。在随后的2013年内,虽然产品销售重新回稳增长,但其增幅也只是区区的6%左右。
  解铃还须系铃人。爱可泰隆过去的高速增长在很大因素上来自于它对研发的专注,通过研发努力将其产品的临床潜力发挥得淋漓尽致。同样地,未来企业增长的动力也来自于这样的创新精神。2012年5月,爱可泰隆在伦敦的一场投资者交流会上提出了保持其未来成长的3大主要战略,其中包括强化对肺动脉高压治疗的优势,重新加强专科制药研发的投入,以及通过经营行为的优化来巩固盈利能力。2012年9月,爱可泰隆开始执行费用成本缩减计划,在全球范围内减少了135个工作岗位,适度控制了企业规模。
  肺动脉高压领域依然是爱可泰隆的核心业务。不过,当市场竞争不断加剧,而公司王牌产品全可利的专利即将到期之时,爱可泰隆的确需要后续的新一代产品。
  2012年,公司的下一代肺动脉高压治疗用药macitentan顺利完成了Ⅲ期临床研究,其各项临床指标令人颇为满意。Macitentan是继全可利与其竞争对手Gilead公司产品Letairis之后的第三个内皮素受体抑制剂。大型临床研究证实,这将是肺动脉高压治疗中第一个能缓解疾病发展进程的药物,由此引起了巨大的瞩目。
  2013年10月,macitentan不出意料地获得了美国FDA的批准,以Opsumit作为商品名进入了美国市场。除此之外,爱可泰隆的的另一个在研肺动脉高压治疗药物selexipag也在Ⅲ期临床中显示了其治疗潜力。作为一种前列环素受体调节剂,如果selexipag能最终上市,它将成为爱可泰隆在肺动脉高压治疗市场中的另一张王牌。
  专科医药领域则是爱可泰隆的另一个重要发展方向,而且也是爱可泰隆化解“将鸡蛋置于同一个篮子”风险的必要手段。目前,爱可泰隆研发线上已经出现了几个颇具潜力的专科产品,在将来很可能为企业的增长担当大任。例如,正在进行Ⅲ期临床试验的抗生素cadazolid一旦能最后成功上市,将成为难治性梭菌属感染腹泻(CDAD)的有效治疗用药。
  2013年7月,为了加快对专科制药市场的渗透,爱可泰隆收购了来自美国的制药企业Ceptaris公司,将其开发的新产品Valchlor一举并入囊中。Valchlor是一种凝胶类产品,用于蕈样肉芽肿皮肤T细胞淋巴瘤(MF-CTCL)的治疗。11月,Valchlor正式在美国上市,由爱可泰隆的专科营销团队负责销售。
  随着两个主要新产品的上市,爱可泰隆业绩增长重新走上了快车道。2014年前9个月,公司的销售收入达到14.9亿瑞士法郎,比2013年同期增长了17%。在同一时期内,利润更是大幅度攀升了97%,这也是企业之前所实施的成本费用缩减所带来的效应。对于这一成绩,公司创始人兼首席执行官克洛泽尔对媒体表示,他的公司主要有两大目标,其一是加快研发回报,其二则是增速超越市场平均水平。显然,他又一次做到了。
  的确,爱可泰隆是一个与众不同的制药企业。它成立至今只有区区不足20年的历史,却有着完备的研发实力和在研产品线,其年销售收入也早已突破了10亿美元。虽然发展道路并非一帆风顺,虽然新药研发也曾遇到挫折,但凭借着4名罗氏前科学家的创业梦能打造如此非凡的生物制药企业本身也是一个令人瞩目的奇迹。显然,当全球制药产业普遍面临创新能力不足的时候,克洛泽尔为整个产业带来的经营哲学值得特别深思。
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