【摘 要】
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骨肉瘤是一种最常见的骨原发恶性肿瘤,其恶性程度较高,常见于儿童和青少年,其次为老年人（双峰现象）,容易发生转移,最常见部位为肺部,而肺转移往往是骨肉瘤治疗失败的主要原因,其5年总生存率不足20%。目前,骨肉瘤肺转移的机制尚不清楚,而免疫疗法等新颖治疗方式仍然存在一定挑战。越来越多的肿瘤免疫学研究聚焦于趋化因子。一方面,趋化因子可以激活和增强各类免疫细胞发生迁移,另外一方面,趋化因子可增强肿瘤细胞增
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骨肉瘤是一种最常见的骨原发恶性肿瘤,其恶性程度较高,常见于儿童和青少年,其次为老年人（双峰现象）,容易发生转移,最常见部位为肺部,而肺转移往往是骨肉瘤治疗失败的主要原因,其5年总生存率不足20%。目前,骨肉瘤肺转移的机制尚不清楚,而免疫疗法等新颖治疗方式仍然存在一定挑战。越来越多的肿瘤免疫学研究聚焦于趋化因子。一方面,趋化因子可以激活和增强各类免疫细胞发生迁移,另外一方面,趋化因子可增强肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。趋化因子12（CXCL12）在肿瘤发生与发展过程中存在两面性,即CXCL12在趋化因子梯度驱动下既参与肿瘤转移又参与T细胞归巢的过程。此外,CXCL12-CXCR4生物轴与骨肉瘤患者预后之间的关系仍存在争议。第一部分探讨CXCL12-CXCR4生物轴在骨肉瘤中的作用,我们发现骨肉瘤通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）甲基化调控CXCL12表达,进而影响肿瘤细胞增殖、迁移和转移。第二部分探讨骨肉瘤内CXCL12的异常表达对肿瘤内免疫细胞的影响以及首次联合CXCL12和CXCR4两个分子探讨该生物轴与骨肉瘤患者预后的相关性。流式技术和组化结果表明肿瘤内CXCL12的浓度与淋巴细胞的数量呈正相关,突显了CXCL12在淋巴细胞归巢中的重要性。此外,CXCR4negCXCL12hi组患者的预后最好,CXCR4posCXCL12lo组患者的预后最差,提示该轴尤其是CXCL12,可以作为临床治疗的潜在分子靶点,为后续去甲基化治疗骨肉瘤及其免疫应答中的作用提供新思路。第三部分进一步探讨DNA甲基化调控CXCL12在介导骨肉瘤进展和免疫应答中的具体作用。我们发现抑制DNMT可促进人骨肉瘤细胞CXCL12表达,利用地西他滨（DAC,DNMT抑制剂）去甲基化治疗免疫健全小鼠骨肉瘤模型,可显著提高肿瘤内CXCL12的表达,从而引起强烈的免疫反应,同时显著抑制肿瘤生长和肺转移,而阻断CXCL12-CXCR4轴或删除CD8+T细胞可以逆转结局。此外,我们发现地西他滨体外治疗可抑制骨肉瘤细胞增殖,体内治疗不促进肿瘤生长。综上所述,本研究阐明了CXCL12在骨肉瘤进展和免疫反应中的发挥重要调节作用,为靶向CXCL12治疗骨肉瘤提供了基础。
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