目的：二氢吡啶类(dihydropyridine, DHP)钙阻滞剂是目前治疗心脑血管疾病最主要的药物之一。然而,该类药物普遍存在着溶解性差,溶出速度慢,首过效应强等缺点,严重影响了体内生物利用度的提高,限制了其临床应用。尼莫地平(Nimodipine NM)为典型的二氢吡啶类药物,临床应用较多,适用于高血压、缺血性脑血管疾病、蛛网膜下隙出血后脑血管痉挛、脑卒中、偏头痛,对急性脑梗死、心绞痛、心肌梗塞以及突发性耳聋也有良好的疗效。是目前脑血管疾病治疗的首选药物。在现有尼莫地平已上市剂型中有注射剂、片剂和胶囊剂,但这些剂型普遍存在注射剂依从性差,片剂和胶囊剂药物溶解和溶出难等缺点。固体自微乳化释药系统(solid self emulsifying drug deliver y system, S-SMEDDS)是由药物、油相、非离子型表面活性剂、助表面活性剂与适宜的固体材料混合制备成的固体制剂。它可以在轻微搅拌下遇水分散而自发形成澄清的水包油乳剂。S-SEDDS兼顾自微乳化释药系统(SEDDS)和固体制剂的双重优点,具体是：1.可提高难溶性药物的溶解度、溶出速度以及生物利用度,减小胃肠道刺激；2.增加制剂稳定性、延长贮存时间、服用方便,提高患者顺应性等特点。口腔黏膜给药系统是将药物制备成适宜剂型并通过舌下给药的方式进行给药,它可分为：舌下粘膜给药制剂,颊粘膜给药制剂和口腔局部使用制剂。其中舌下给药制剂研究最多,优点有：1.舌下粘膜血管丰富,通透性好,吸收迅速,起效快。2.特别适合老人,小孩及吞咽困难的患者,使用方便,依从性好。3.药物可避免胃肠道酶破坏和肝脏首过效应,提高生物利用度。4.舌下给药可减轻药物对胃肠道和肝脏的毒副作用。本文拟结合固体自微乳化释药系统和口腔黏膜给药系统的剂型优势,以Captex200P、CremophorEL、Labrasol为自微乳化辅料,制备了尼莫地平自微乳化释药系统(NM-SMEDDS),最后筛选固体吸附载体及片剂辅料研制了尼莫地平自微乳化(NM-SMEDDS)舌下速溶片,并对它们的体外质量以及体内药动学进行了研究和探讨。方法：本文首先以溶解度试验测定各辅料对药物的溶解行为,挑选溶解能力强的辅料进行下一步实验；以相容性试验考察油相与表面活性剂(SA)混合后的相容性和乳化情况,并结合分散后含药微乳稳定性来筛选最佳油相和SA；以有效自微乳化区域面积为指标,通过制作伪三元相图来筛选助表面活性剂(CoSA),同时,也可确定油相和SA/CoSA的极值范围；再以油相和SA/CoSA作为自变量,采用两因素、五水平的星点设计-效应面法进行优化,得到最佳SMEDDS处方；随之测定尼莫地平在SMEDDS中的饱和溶解度并观察分散后微乳稳定性的情况来确定载药量；按最佳处方组成制备NM-SMEDDS,并对其体外溶出度、自微乳化效率影响因素及初步稳定性进行考察。其次,以最大饱和量,口感为指标筛选固体吸附载体的种类,考察其对NM-SMEDDS粉末流动性及溶出度的影响来确定吸附载体的量；随后通过单因素考察筛选制备方法以及影响处方的几个主要因素,以正交设计方法优化得到最佳处方,并对处方进行质量评价以及稳定性考察。最后,对两种制剂进行药代动力学研究,本文采用单剂量随机交叉口服普通制剂和NM-SMEDDS舌下速溶片,动物给药前及给药后0.17、0.33、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.Oh耳缘静脉取血,分离纯化并测定其中的尼莫地平含量,采用DAS2.1.1软件对结果进行药代学拟合分析。结果：经溶解度试验结果显示,油酸乙酯、Captex20P、Cremophor EL、 Cremophor RH40、吐温80、Labrasol、Transcutol P对尼莫地平的溶解度较大；考察各油相+SA组分的相容性发现,Captex200P与EL要优于其他组分,且分散后含药微乳稳定性相对较高；通过伪三元相图结果显示,Captex200P+EL与Labrasol所形成的有效自微乳化区域比Transcutol P更大,同时,形成的微乳更清澈、明亮；以星点设计-效应面法优化SMEDDS处方,得最佳处方比例为30：47：23；测得尼莫地平在SNEDDS中饱和溶解度为137.38mg/g,即处方最高载药量为13.738%(w/w),但体外分散试验结果显示,载药量>9%,药物有析出。因此,载药量应≤9%,故本文最终确定为9%,即90mg/g；在溶出度试验中,NM-SMEDDS于1h内累积释放可达98.69%,约为原料药的4.76倍,市售片剂的3.75倍；在考察自微乳化效率影响因素试验中,结果显示分散介质和稀释倍数对自乳化效率的影响不明显,而搅拌速度、温度、药物对其影响较大,主要表现在自微乳化时间随着搅拌速度和温度的提高而逐渐减小,而当加入药物的量超过12%时,其微乳不稳定,有大量药物析出,溶液外观变成浑浊；在初步稳定性试验当中,本文主要以各处方的外观、自微乳化时间、粒径大小、药物含量为指标来进行考察,结果显示NM-SMEDDS在高温(60℃)、低温(4℃)条件下各项指标均无明显变化,而在强光4000士5001x条件下时,其药物含量发生了明显变化,10天内从99.20%下降到79.54%；在NM-SMEDDS舌下速溶片研究当中,选择吸油性能优越的Aerosil-300作为吸附载体,且以Aerosil-300: NM-SMEDDS=0.7:1比例混合时NM-SMEDDS粉末流动性及溶出度较好；随后通过单因素考察发现,粉末直接压片所得片剂的崩解性能更好,且制备工艺简单,利于工业化生产；同时,对各辅料筛选中,PVPP、MCC、阿斯巴甜对处方崩解时间及口感的影响较为显著,故以其作为主要影响因素进行正交设计,优化得出最佳处方组成：NM-SMEDDS粉末：68.6%,甘露醇：12.4%,MCC:8%,PVPP:8%,阿斯巴甜：3%；按照该最佳处方与制备工艺,所制备NM-SMEDDS舌下速溶片,其外观,乳化后粒径、含量、含量均匀度、崩解时间、润湿时间、溶出以及口感等质量指标均符合舌下片的有关质量要求,达到了实验预期目标。在稳定性试验中,结果表明该舌下速溶片在强光(4000士5001x)、高湿(室温,RH9.25%)条件下不稳定,易引起片剂含量降低(10天内含量从99.60%下降至88.55%)和表面粗糙。在体内药动学试验中,本文采用DAS2.1.1软件对两种制剂药代动力学各数据进行非房室模型拟合,比较舌下片组和普通片组在兔体内药代动力学特征,结果显示,舌下片组吸收速度较快,Tmax为(0.92±0.20)h,比普通片组快1倍多；舌下片组血浆中Cmax为(108.67±18.38)μ g/L,与普通片组Cmax相比显著提高(P<0.001),且舌下片组的AUC(0-t)是普通片组AUC(0-t)的1.72倍,呈显著性差异(P<0.001)。结论：本文通过对NM-SMEDDS舌下速溶片的体外质量评价和体内药代动力学研究,表明新剂型具有一定的优越性及可行性。主要体现在处方的制备及工艺筛选、优化方法简单可行且容易控制,有利于工业化生产；体外质量评价结果显示,按最佳处方所制备的舌下速溶片口感较好,崩解及润湿时间较短,稳定性较好且溶出度显著提高；体内药代动力学研究结果显示,相比普通片,舌下速溶片中药物吸收速度更快,达峰时间短,血药峰浓度增大,生物利用度提高。总之,本文首次结合固体自微乳化释药系统与口腔舌下黏膜给药系统两种剂型的优势,改善尼莫地平溶解差、溶出性能差和首过效应大的问题。本文的体内外研究结果表明,新剂型的研制达到了预期设计要求,具备一定的科学性和可行性。但有些问题有待进一步深入研究,如新型固体载体研究、体内外相关性的研究等。