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目的:探讨罗格列酮和厄贝沙坦对高胆固醇血症大鼠模型心肌脂联素及脂联素受体表达的影响,论证厄贝沙坦和罗格列酮拮抗高胆固醇血症心肌保护的新机制。
方法:选择6周龄雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠38只,体重180~250 g,随机分为下列四组:普通饲料组(Con组,n=8)、高胆固醇饲养组(Cho组,n=10)、高胆固醇饲养加罗格列酮干预组(Ros组,n=10)、高胆固醇饲养加厄贝沙坦干预组(Irb组,n=10)。高胆固醇饲养四周后开始分别给予罗格列酮(4mg·Kg-1·day-1)、厄贝沙坦(50mg·Kg-1·day-1)干预。24周后在处死动物之前,电子秤测量体重、采集空腹血标本、分离心肌组织,分别采用全自动生化分析仪、酶联免疫吸附(ELISA)法进行血脂分析、心肌组织局部脂联素(Adiponectin)水平测定;心肌组织标本行HE和Masson染色显微镜下观察心肌组织形态学变化;半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组织化学法测定脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)mRNA和蛋白表达水平。
结果:与普通饲料组相比,高胆固醇饲养大鼠体重明显增加,两药物显著抑制高胆固醇饲养诱发的体重增加(P<0.05,0.01),厄贝沙坦在体重控制方面强于罗格列酮(P<0.05);高胆固醇饲养24周后呈腹型肥胖体态,甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-C(LDL-C)明显升高(P<0.01),罗格列酮和厄贝沙坦明显抑制高胆固醇饲养诱发的TG、TC的升高,但是对LDL-C的作用不同,前者抑制LDL-C的升高(P<0.01),后者对LDL-C无明显作用;高胆固醇饲养组心肌细胞中出现明显的脂质空泡,罗格列酮和厄贝沙坦干预后明显抑制这一病理改变,各实验亚组心肌组织切片Masson染色显示未见明显的间质增生;高胆固醇饲养组心肌组织局部脂联素水平明显低于普通饲料组,罗格列酮、厄贝沙坦干预后均可明显升高高胆固醇饮食大鼠的心肌脂联素水平(P<0.01);高胆固醇饲养组大鼠心肌组织AdipoR1 mRNA和蛋白表达明显低于普通饲料组(P<0.01),罗格列酮和厄贝沙坦均能对抗高胆固醇诱发AdipoR1表达的下降(P<0.01),然而AdipoR2 mRNA和蛋白的表达水平在各实验亚组之间无明显差异。
结论:
(1)高胆固醇饲养可致大鼠体重明显增加、腹型肥胖体态、高脂血症、心肌细胞脂质沉积以及心肌组织局部脂联素水平显著减低,脂联素受体1 mRNA和蛋白表达明显下降。
(2)罗格列酮和厄贝沙坦均能通过控制体重增加、改善脂质代谢、升高心肌组织局部脂联素水平、上调脂联素受体1 mRNA和蛋白表达,从而发挥心肌保护作用。