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抑郁症是一种常见的精神疾病,属情感性障碍,呈慢性、反复发作,给患者生活、工作以及社会带来严重的影响。自上世纪50年代至今,经过几十年的发展,抗抑郁新药研发取得了许多重要进展,但其有效性、起效时间、副作用方面仍有较大的改进空间。研究发现5-HT、NA和DA的三重再摄取抑制剂（TRIs）有可能在起效时间、有效性等方面弥补现有抗抑郁药物的不足,为抗抑郁新药研发的重要方向。本课题组进行抗抑郁新药研究已有十多年的历史,前期发现TRIs类优选化合物SIPI6116,其体外靶点活性与临床候选药物DOV-21947相当,体内抗抑郁活性优于上市药物文拉法辛,药代特性理想。而亚急毒实验显示其安全窗较低,初步推测可能与SIPI6116手性有关。本文首先对化合物SIPI6116进行拆分,合成两个手性异构体,将异构体与SIPI6116同时进行体内外药理活性、安全性等成药性比较,确定优选化合物结构。其次,以SIPI6116为先导化合物,进行结构衍生化,设计、合成3类新结构类型化合物,通过体内外活性研究,期望丰富活性化合物库,建立抗抑郁活性化合物梯队。研究工作主要为以下五个方面:1.SIPI6116异构体的制备及活性研究通过对化合物SIPI6116中间体N,N-二甲基-3-羟基-3-（3,4-二氯苯基）丙胺消旋体进行拆分,合成两个手性异构体SIPI6116-1和SIPI6116-2,其ee值达到99%以上,同时对合成路线进行优化,顺利制备十克级样品。通过SIPI6116消旋体与2个光学异构体的药效、药代及安全性对比试验,发现异构体SIPI6116-2显示对5-HT/NE/NA更高的体外活性(IC50值为140/250/720nM),更高的生物利用度（血脑透过率在10左右,生物利用度23.3%）及更好的安全性（两周给药毒性预试验结果显示,SIPI6116-2对雌性大鼠体重增长影响相对较小）。2.新化合物的设计及活性研究在先导化合物SIPI6116的结构基础上,通过引入羟基哌啶结构、改变羟基取代位置、将芳基片段替换为苯并噻吩等手段考察结构对活性的影响,设计A类化合物5个。体外再摄取抑制活性实验显示A类化合物对DA无抑制活性。化合物SIPI8152、SIPI8153、SIPI8154对5-HT/NA再摄取显示一定抑制活性,为SNRIs类抑制剂。在A类化合物的结构基础上,将活性化合物结构中吗啉环片段替换为4-羟基哌啶结构,同时,将直链胺结构改造为不同的脂肪环胺结构,设计B类化合物7个。体外再摄取抑制活性实验显示SIPI8157、SIPI8160-1和SIPI8160-2对5-HT（>94%）、DA（>103%）均表现出较强的再摄取抑制活性,但对DA的作用较弱;SIPI8163对NE（>103%）、DA（>93%）具有较强的再摄取抑制活性,但对5-HT的再摄取抑制率低于90%;SIPI8158-1、SIPI8158-2和SIPI8164对5-HT（>99%）、NE（>103%）、DA（>93%）具有较强的再摄取抑制活性,具有进一步研究的价值。在小鼠强迫游泳实验显示化合物SIPI8157与SIPI8164在50mg/kg的剂量下表现出抗抑郁活性。结合已上市药物的结构特点,对B类优选化合物SIPI8164芳基片段进行改造,设计C类化合物7个。其中,化合物SIPI8175显示出对5-HT/NE的再摄取抑制活性,抑制率在93%以上;化合物SIPI8177显示出对5-HT/NE/NA的再摄取抑制活性,抑制率在90%以上,具有进一步的研究价值。小鼠强迫游泳实验显示化合物SIPI8171/8172/8177/8178在50mg/kg的剂量下虽可降低小鼠不动时间,但与对照组相比无显著性差异。3.新化合物的合成研究设计两条合成路线制备A类化合物根据中间体酮63,对含有苯并噻吩片段的化合物采用曼尼希反应得到63;对于含有3,4-二氯片段的化合物采用傅克反应再与二甲胺反应得到63。63经还原后得到中间体醇64,经氯取代后,与羟基哌啶发生亲核取代反应得到A类化合物。B、C类化合物的合成,以相应的溴代芳基化合物为原料制备相应的格式试剂,再与对应的WEB酰胺反应得到中间体69,经还原后得到中间体70。70在三苯基膦的条件下与四溴化碳发生取代反应,得到溴取代物72,再与4-羟基哌啶反应,脱Boc后得到B、C类化合物。综上,本论文经拆分、合成制备三重再摄取抑制剂SIPI6116的手性异构体SIPI6116-1和SIPI6116-2,经药效、药代及安全性对比实验研究发现SIPI6116-2具有较好的体内外抗抑郁活性,且药代特征理想、安全性较高,值得进一步深入研究。同时,基于SIPI6116结构衍生设计A、B、C三类新化合物共19个,体内外药理实验发现B类化合物中SIPI8164具有较强的三重再摄取抑制活性且表现出一定体内抗抑郁活性,具有进一步研究价值。