胰岛素是一种由胰岛β细胞分泌的多肽激素,对维持血糖浓度、调节机体葡萄糖稳态起重要作用。分泌至血液中的胰岛素量异常是糖尿病发病的根本原因。六磷酸肌醇(IP6)是一种在细胞中广泛存在、功能多样的高级磷酸肌醇,能被六磷酸肌醇激酶(IP6Ks)焦磷酸化生成焦磷酸肌醇(IP7)。已有研究表明,IP6K1与IP7能提高胰岛β细胞分泌能力,且IP6K1基因敲除小鼠中血清胰岛素含量显著低于野生型。这些结果均暗示IP6K1在体内可能具有调控胰岛素分泌的作用,但具体机制尚不明确。本文从蛋白翻译后修饰数据库中获得IP6K1磷酸化位点相关信息,从中受到启发,认为IP6K1磷酸化或可调控IP6K1蛋白的肌醇激酶活性,影响IP7的生成,从而影响胰岛β细胞分泌能力。为验证该假设,本文在体内外探究了 IP6K1磷酸化对其肌醇激酶活性的影响;并以HEK293细胞、Ins-1E大鼠胰岛癌细胞及C57/BL21小鼠为模型,探明了在生理条件下,IP6K1受何种因素刺激,经过怎样的信号通路激活其磷酸化。在此基础上还研究了该信号的天然来源,发现IP6K1在神经调控腺体及腺细胞分泌活动中的重要作用。实验结果表明,当机体需要更多胰岛素维持血糖稳态时,迷走神经背核(dorsal motor nucleus,DMV)激活后通过副交感神经系统的迷走神经将信号传输至胰腺中的神经末梢,释放乙酰胆碱。在胰岛β细胞中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体与乙酰胆碱结合后,通过M3R-Gq/11-PLC-DAG-nPKC-IP6K1信号通路使IP6K1磷酸化水平提高,促进其酶活,在胞内合成更多IP7,进而促进胰岛素分泌。这种神经调控β细胞胰岛素分泌的机制与葡萄糖引起的胰岛素释放共同维持机体内血糖稳态。