联会复合体是在减数分裂I前期配对的同源染色体之间形成的一种由多蛋白组成的拉链状三元复合物,它能促进同源染色体之间crossover的形成以及配子的产生。C14orf39/Six6os1编码一个新的联会复合体中轴成分,其缺失会导致同源染色体完全不联会,最终导致小鼠不育。在小鼠中任一联会复合体组分的缺失通常导致减数分裂停滞和不育,然而,目前临床上只有SYCP3和SYCE1的基因突变被报道与男性不育相关。因此,其它联会复合体编码基因的突变是否以及如何影响人类的精子发生尚不清楚。本研究利用全外显子组测序及生物信息学分析在精母细胞发育停滞的不育患者中发现了 C14orf39的一个纯合无义突变c.958G>T,并通过Sanger测序分别在基因组和mRNA水平证实了该突变的存在,同时对患者睾丸组织切片进行免疫荧光染色发现该突变导致截短蛋白产生(p.Glu320*)。为了确定该突变是否是导致患者不育,我们利用CRISPR/Cas9技术制备了携带患者类似突变的小鼠模型Six6os1ΔC/ΔC。Six6os1ΔC/ΔC小鼠的睾丸大小减小为对照的1/3,组织学分析表明其睾丸中没有减数分裂后的细胞。随后,通过减数分裂前期进程分析发现突变小鼠的精母细胞发育停滞在类粗线期。此外,Six6os1ΔC/ΔC小鼠减数分裂程序性DSBs的产生正常,但同源重组不能完成,无法形成crossover。更重要的是,我们发现Six6os1ΔC/ΔC小鼠的精母细胞中存在不连续的横向纤维SYCP1 以及中轴成分SYCEI,这不同于已报道的敲除小鼠表型。为了确认上述发现,我们制备了Six6os1基因敲除小鼠,该小鼠的精母细胞中确实没有SYCP1和SYCE1信号,这些结果说明Six6os1ΔC/ΔC小鼠的同源染色体的确可以起始联会,但不能完成。随后,我们通过酵母双杂交发现SIX6OS1N端的coiled-coil结构域与SYCE1结合,其C端介导自身的多聚化。因此,我们认为突变小鼠通过SIX6OS1截短蛋白与SYCE1的互作起始了同源染色体的联会,但由于C端的缺失导致其不能完全联会。综上所述,精母细胞发育停滞的不育患者为我们研究减数分裂调控提供了一个契机,结合对小鼠模型的功能研究,一方面,我们发现并证明了C14orf39/SIX6OS1的基因突变的确会导致人类不育;另一方面,我们发现C14ORF39/SIX6OS1对于减数分裂同源染色体之间联会复合体的起始组装和延伸都是必需的。我们的研究加深了人们对联会复合体组装的认识。