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目的:肺癌是目前全球癌症相关死亡的主要疾病之一。放射治疗是不愿或不能手术的早期和局部晚期不可手术切除的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的根治性治疗手段,也是改善晚期肺癌患者总生存期的重要措施。目前的研究认为放疗抵抗是导致肺癌局部治疗失败和远处转移的主要因素。因此,阐明放疗抵抗的机制并鉴定新的分子标志物具有重要的临床意义。含IQ结构的GTPase激活蛋白（IQ motif containing GTPase activating protein,IQGAPs）是一种进化保守的蛋白家族,近来研究发现IQGAPs与肿瘤发生密切相关。IQGAP3参与了多种细胞内信号传导,包括神经元形态发生、细胞增殖和运动以及上皮-间质转化等,但其在肺癌放疗抵抗中的作用及分子机制尚不明确。方法:（1）使用肺癌相关数据库预测IQGAP3基因在肺癌组织中的mRNA表达情况。（2）运用Western Blot方法明确IQGAP3在人正常肺上皮细胞和肺癌细胞系中的蛋白表达水平。（3）免疫组织化学染色方法检测IQGAP3在肺癌及癌旁组织中的蛋白表达,并用Kaplan-Meier法分析IQGAP3的蛋白表达与肺癌患者预后的关系。（4）运用细胞生长计数实验、克隆形成实验、Ed U实验和CFSE实验检测IQGAP3对肺癌细胞生长增殖的影响。（5）采用裸鼠皮下移植瘤实验检测IQGAP3对肺癌细胞成瘤能力的影响。（6）射线照射后采用中性彗星实验、Rad51焦点形成及细胞克隆形成实验明确IQGAP3对肺癌细胞放射敏感性的影响。（7）运用裸鼠皮下移植瘤放疗模型探究IQGAP3对肺癌放射敏感性的影响。（8）免疫共沉淀检测IQGAP3与Rad17的相互作用。（9）放疗后采用Western Blot实验和免疫荧光实验检测肺癌细胞敲低IQGAP3后Rad17蛋白表达水平变化和焦点形成数目的变化。（10）放疗后采用免疫荧光实验探究肺癌细胞敲低IQGAP3后Mre11/Rad50/Nbs1复合物的焦点变化。（11）放疗后采用Western Blot实验和免疫荧光实验检测肺癌细胞敲低IQGAP3后P-ATM、P-ATR、P-Chk1和P-Chk2蛋白水平和焦点形成数目变化。（12）通过挽救实验探讨IQGAP3发挥生物学功能是否依赖于Rad17。（13）通过免疫组织化学染色方法检测Rad17在肺癌及对应癌旁组织中的蛋白表达并分析其表达水平与预后的关系。用χ~2检验分析IQGAP3与Rad17在肺癌组织中的表达量是否存在相关性。结果:（1）TCGA和Oncomine数据库显示IQGAP3在肺癌组织中的mRNA水平呈高表。（2）Western Blot实验发现IQGAP3蛋白在肺癌细胞中的表达水平高于正常肺上皮细胞。（3）免疫组织化学染色方法结果表明IQGAP3在肺腺癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织且高表达提示预后不良。（4）用siRNA/sgRNA沉默IQGAP3表达能抑制肺癌细胞的生长和增殖。（5）用sgRNA沉默IQGAP3的表达能抑制裸鼠皮下移植瘤的生长。（6）细胞实验证明用siRNA沉默IQGAP3表达可使放疗后肺癌细胞的彗星尾矩增加、Rad51焦点形成减少,同时细胞的克隆形成能力减弱。（7）用sgRNA沉默IQGAP3的表达能增强肺癌裸鼠皮下移植瘤的放射敏感性。（8）免疫共沉淀实验显示IQGAP3与Rad17在细胞内可以形成复合物。（9）沉默IQGAP3的表达能下调肺癌细胞内Rad17蛋白水平和焦点形成数目。（10）沉默肺癌细胞IQGAP3表达后,放疗诱导的Nbs1,Mre11和Rad50的焦点形成显著减少,这种效应以部分依赖Rad17的方式招募Mre11/Rad50/Nbs1复合物到DNA双链断裂位点。（11）沉默肺癌细胞中IQGAP3的表达后,放疗诱导的P-ATM、P-ATR、P-Chk1和P-Chk2蛋白水平降低,焦点形成显著减少,这种效应部分依赖于Rad17。（12）挽救实验证明IQGAP3促进肺癌细胞系生长和放疗抵抗的生物学效应部分依赖于Rad17。（13）免疫组化结果显示Rad17蛋白在肺癌组织中高表达且与患者预后不良相关。相关性分析显示IQGAP3在肺癌组织中的表达量与Rad17的表达量呈正相关。结论:IQGAP3在肺腺癌中高表达,且IQGAP3高表达和肺腺癌患者预后呈负相关。IQGAP3能在体内外促进肺癌细胞生长和放疗抵抗。机制上,IQGAP3结合Rad17并影响Rad17的蛋白表达和焦点形成。同时,IQGAP3以Rad17依赖性方式招募Mre11/Rad50/Nbs1复合物并激活下游的ATM/Chk2和ATR/Chk1信号通路,从而促进肺癌的放疗抵抗。肺腺癌组织中IQGAP3的高表达与Rad17表达水平呈正相关。因此,本研究提示IQGAP3可能是肺癌放射增敏的一个新的潜在靶标。