本论文由TRK抑制剂Larotrectinib的合成研究和咪唑盐酸盐催化苯并噁唑、苯并噻唑衍生物的合成研究两部分组成。第一部分:TRK抑制剂Larotrectinib的合成研究。Larotrectinib是首个用于治疗成人和儿童患者中含NTRK融合蛋白的不可切除或转移性的实体瘤的TRK靶向抑制剂。它的作用机制是与细胞内TRK受体的ATP位点竞争性结合,抑制TRK受体的催化活性和自磷酸化,阻断下游信号通路的传导,从而发挥抗肿瘤作用。Larotrectinib被FDA于2018年11月批准用于治疗TRK融合阳性癌症,在我国于2019年1月获得临床受理,同年7月欧洲药物管理局批准其上市。目前,基于Larotrectinib的合成研究主要有以下几种:Hass J提出以吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2,5-二氟溴苯为原料,依次经过钯催化偶联反应、DIEA催化缩合反应、硝化、锌粉还原等反应得到Larotrectinib,该方法产率较低,合成成本较高;Arrigo A以2,5-二氟溴苯、2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯等为原料,依次经过格氏反应、加氢还原、硝化、氯代和手性诱导等反应得到Larotrectinib;Reynolds M等以2,5-二氟苯甲醛、(R)-叔丁基亚磺酰胺、氯甲酸苯酯等为原料,以46%的总收率得到Larotrectinib,该方法降低了合成成本,提高了总收率,具有一定的应用价值。本课题在文献的基础上,设计了新的合成路线:以2,5-二氟苯甲醛、叔丁基亚磺酰胺、烯丙基溴化镁为原料,经过硼氢化氧化、羟基活化、分子内关环来合成关键中间体,从而获得Larotrectinib。但在实验过程中发现,分子内关环存在一定的难度,目前仍在研究中。同时,由于关键中间体的合成难度大,本课题提出以5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶、丁内酰胺、2,5-二氟苯甲酸甲酯为原料,经过C-N偶联、羟醛缩合、分子内脱羧成环等,再与S-3-羟基吡咯烷缩合,得到Larotrectinib。该方法避开了不易合成的中间体的合成,减少了反应步骤,提高了原料利用度,目前正在进一步研究当中。第二部分:咪唑盐酸盐催化苯并噁唑及苯并噻唑衍生物的合成。苯并噁唑环、苯并噻唑环是组成多种天然化合物、发光材料和药物的重要部分,在生物、化学、物理等多个领域起着重要作用。本课题提出以咪唑盐酸盐为催化剂,反应温度为160℃来合成苯并噁唑及苯并噻唑衍生物,该方法操作简单、成本低廉、收率高、底物适应范围广。