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背景:糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）,是糖尿病最常见的微血管并发症之一,也是全球范围内终末期肾病的主要病因。DN进展过程中最主要的病理改变为肾小球系膜区细胞外基质（Extracelluar matrix,ECM）进行性聚积导致肾小球硬化。近期研究显示高糖环境中肾小球系膜细胞Wnt/β-catenin信号通路受损参与肾小球ECM生成及肾小球纤维化进展。胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1,GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽对DN具有保护效应,但具体机制尚未明确。目的:探讨GLP-1受体激动剂利拉鲁肽是否通过调控肾小球系膜细胞Wnt/β-catenin信号通路,抑制肾小球ECM增生,改善DN,为临床应用利拉鲁肽以及寻找DN治疗靶点提供新的理论依据。方法:细胞实验:1.在高糖状态下应用浓度梯度的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽干预人肾小球系膜细胞（Human mesangial cells,HMCs）24h后,通过免疫印迹法（Western blot）检测ECM相关蛋白以及Wnt/β-catenin信号通路蛋白的表达;通过免疫荧光检测β-catenin蛋白在细胞中的分布情况。2.在高糖状态下应用利拉鲁肽干预HMCs,采用β-catenin特异性抑制剂XAV-939抑制β-catenin信号,通过Western blot检测ECM相关蛋白的表达。3.在高糖状态下应用利拉鲁肽干预HMCs,通过瞬时转染β-catenin si RNA敲低β-catenin表达,通过Western blot检测β-catenin蛋白及ECM相关蛋白的表达。动物实验:SD大鼠单次腹腔内注射剂量为65mg/kg的链脲佐菌素（Streptozocin,STZ）诱导糖尿病。STZ注射3天后空腹血糖（Fasting Flood Glucose,FBG）>16.7mmol/L则为糖尿病模型。继续喂养7周后24h尿白蛋白>400μg为DN模型。动物分组:正常对照组（NC）,糖尿病肾病组（DN）,利拉鲁肽治疗组（DN+Lir）,每个实验组包括6只小鼠。STZ注射8周后,DN+Lir组予以利拉鲁肽200μg/kg/12h皮下注射,NC组和DN组予以等量生理盐水皮下注射。连续给药8周后,检测大鼠FBG、体重、肾重、血清肌酐、尿素氮、24h尿白蛋白及尿肌酐,通过HE、PAS、Masson染色观察各组肾脏组织病理改变,免疫组织化学染色检测肾小球ECM相关蛋白以及Wnt/β-catenin信号通路蛋白的表达。结果:细胞实验:1.高糖干预24h能诱导HMCs细胞外基质相关蛋白Fibronectin（FN）、Collagen IV（Col-IV）和α-SMA蛋白表达增加,应用利拉鲁肽干预可显著降低FN、Col-IV和α-SMA蛋白的表达,并具有一定的浓度依赖性。2.高糖干预HMCs 24h可显著抑制Wnt/β-catenin信号通路蛋白Wnt4、Wnt5a、p-GSK-3β、β-catenin总蛋白和β-catenin核蛋白的表达,减少β-catenin在细胞核内分布。利拉鲁肽干预可以上调Wnt4、Wnt5a、p-GSK-3β、β-catenin总蛋白和β-catenin核蛋白的表达,增加β-catenin核内分布。3.在高糖状态下应用β-catenin抑制剂XAV-939联合利拉鲁肽干预24h后,利拉鲁肽对高糖诱导HMCs FN、Col-IV和α-SMA蛋白表达的抑制作用被显著减弱。4.高糖状态下应用β-catenin si RNA转染48h明显敲低β-catenin表达,与此同时,利拉鲁肽对高糖诱导HMCs FN、Col-IV和α-SMA蛋白表达的抑制作用被显著减弱。动物实验:1.STZ诱导的DN大鼠FBG明显升高,体重明显减少;利拉鲁肽治疗后FBG和体重无明显差异。2.DN大鼠血清肌酐、尿素氮、24h尿白蛋白、尿白蛋白/尿肌酐比值、肾重/体重比值明显升高;利拉鲁肽治疗后大鼠血清肌酐、尿素氮、24h尿白蛋白、尿白蛋白/尿肌酐比值、肾重/体重比值降低。3.DN大鼠肾皮质表现出明显的肾小球肥大,肾小管上皮细胞空泡化增加,肾小球基底膜增厚,系膜扩张,肾小球及肾小管间质内有大量胶原沉积。利拉鲁肽治疗明显减轻DN大鼠肾小球病变:肾小球面积显著减小,系膜区增生减轻,胶原沉积明显减少。4.肾小球免疫组织化学染色结果显示:DN大鼠肾小球FN、Col-IV和α-SMA蛋白表达显著增加,肾小球Wnt4、Wnt5a、p-GSK-3β和β-catenin蛋白的表达水平明显降低。利拉鲁肽治疗明显减少大鼠肾小球FN、Col-IV和α-SMA蛋白表达,上调Wnt4、Wnt5a、p-GSK-3β和β-catenin蛋白的表达。结论:1.GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可通过上调Wnt/β-catenin信号通路抑制高糖诱导的HMCs中ECM蛋白的异常增生。2.GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗可改善DN大鼠肾功能及肾小球纤维化,发挥降糖之外的肾脏保护作用,其作用机制可能与激活Wnt/β-catenin信号通路有关。