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背景与目的肺癌（lung cancer,LC）是全球发病率和死亡率最高的肿瘤,根据其病理类型,可分成小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）,其中NSCLC约占85%以上[1,2]。在NSCLC中肺腺癌（Adenocarcinoma）已超过鳞癌（Squamous Carcinoma）居肺癌首位[1,2]。大量数据显示大比重的肺癌患者在确诊时已经发生转移,属于晚期或中晚期,而针对晚期肺癌的一线化疗方案中位无进展生存期（PFS）仅有5个月左右[3],患者预后较差。近年来,分子靶向药物在晚期NSCLC患者的治疗中取得了满意的疗效,为肺癌患者带来了新的希望,尤其表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor,EGFR）敏感突变的NSCLC患者对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的治疗有效率达5080%[4,5]。然而研究发现随着靶向治疗的继续进行,几乎所有的TKI敏感患者最终都会呈现出药物的耐受性,大大降低了患者的预期生存期。因此能够及时发现耐药并给予第三代TKI药物,对患者的预后影响重大。而目前临床上判断耐药的方法仍然是定期的CT监测缺乏血清学监测指标,这不仅给患者带来了大量的辐射而且具有滞后性。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是促进血管生成的最重要的生长因子[6],能够强烈刺激血管的内皮细胞进行增殖,与众多参与血管新生的因子共同调节正常或病态血管形成,具有高度的生物活性,VEGF除了能刺激内皮细胞的生长,还能够增加血管的通透性,这一功能与肿瘤细胞的转移密不可分[6],同时其血清学水平的增加也被认为与肿瘤的预后不良密切相关[7-8]。有关研究表明,血清VEGF与多种实体瘤关系密切,尤其是NSCLC[9],但VEGF与肺腺癌EGFR敏感突变TKI获得性耐药关系的相关研究很少。因此,本研究采用ELISA方法检测患者在服用TKI药物的不同时间段血清VEGF的变化,探讨其判断EGFR敏感突变患者使用TKI的药效和耐药的诊断价值,并分析其与肿瘤标志物CEA、NSE和肿瘤临床相关指标（年龄、性别、肿瘤分期、有无远处转移、肿瘤直径、病灶数量）的关系。方法选取2016.01-2016.12在本院确诊的肺腺癌EGFR敏感突变患者144例,根据服用TKI药物时间的不同将其分为未服药组（31例）、服药治疗13个月组（25例）、服药治疗46个月组（19例）、服药治疗712个月组（25例）、服药治疗耐药组（24例）和服药治疗超过1年未耐药组（20例）。利用ELISA和电化学发光法检测患者血清VEGF、CEA和NSE水平,比较观察血清VEGF、CEA、NSE在不同服药时间段的差异,同时分析血清VEGF与肿瘤标志物CEA、NSE和肿瘤临床相关指标（年龄、性别、肿瘤分期、有无远处转移、肿瘤直径、病灶数量）的关系。结果1.患者的一般临床资料6个观察组之间的年龄、性别无组间差异（P>0.05）。2.6组患者间血清VEGF均值及比较未服药组血清浓度（729.58±103.24）pg/ml,服药治疗13个月组浓度（546.61±26.20）pg/ml,服药治疗46个月组（543.84±26.59）pg/ml,服药治疗712个月组（630.36±31.85）pg/ml,服药治疗耐药组（773.90±87.26）pg/ml,服药治疗超过1年未耐药组（585.91±54.17）pg/ml;服药治疗耐药组血清VEGF水平最高,未服药组血清浓度次高,两者没有统计学差异（P>0.05）;服药初期即13月组和46月组血清VEGF浓度最低,较未服药组有明显下降趋势,且有统计学意义（P<0.05）,712月组血清浓度较服药初期升高,且有统计学差异（P<0.05）;耐药组水平较所有服药未耐药组水平有明显上升趋势,且有统计学差异（P<0.05）,略高于未服药组,没有统计学差异（P>0.05）;服药治疗超过1年未耐药组血清VEGF水平与所有服药治疗在1年内未耐药组水平相当,没有统计学差异（P>0.05）,低于未服药组和耐药组水平,有统计学差异（P<0.05）。3.6组患者间血清CEA、NSE均值的比较以及与血清VEGF的关系血清CEA均值:未服药组血清浓度（43.65±79.03）ng/ml,服药治疗13个月组浓度（82.44±152.80）ng/ml,服药治疗46个月组（12.13±9.34）ng/ml,服药治疗712个月组（8.12±8.06）ng/ml,服药治疗耐药组（113.29±410.78）ng/ml,服药治疗超过1年未耐药组（8.27±7.89）ng/ml;血清NSE均值:未服药组血清浓度（6.64±4.12）ng/ml,服药治疗13个月组浓度（4.73±2.13）ng/ml,服药治疗46个月组（4.30±1.91）ng/ml,服药治疗712个月组（7.01±3.11）ng/ml,服药治疗耐药组（4.88±2.55）ng/ml,服药治疗超过1年未耐药组（5.85±2.23）ng/ml;6个服药治疗组间的血清CEA水平无统计学差异（P>0.05）,血清NSE水平46个月组与712个月组有统计学差异（P<0.05）,但测量值均在正常参考值范围内,其余组无统计学差异（P>0.05）;血清VEGF与血清CEA、NSE无相关性（CEA:r=0.032 P>0.05;NSE:r=0.147 P>0.05）。4.血清VEGF与肿瘤临床相关指标的关系144例服用TKI药物的肺腺癌患者血清VEGF与性别、年龄、肿瘤分期、肿瘤直径、病灶数量无相关性（P>0.05）,与有无远处转移相关（P<0.05）。49例无远处转移肺腺癌患者高于VEGF均值的比率26.53%,95例伴有远处转移的患者比率60%。可见,伴有远处转移的患者高于平均血清VEGF浓度比率要高于不伴有远处转移的患者。结论1.VEGF参与了TKI杀伤肿瘤细胞的作用机制以及TKI的耐药机制,并有望成为监测TKI药效和判断TKI耐药的血清学指标。2.对于晚期服用TKI类药物的患者,CEA、NSE并不能成为判断TKI类药物耐药的血清学指标。