本论文在综合运用传统药物设计理论、计算机辅助药物设计理论和现代有机合成技术的基础上,针对糖尿病和癌症等重大疾病的靶标进行药物设计、化合物合成与活性评价等研究工作。　　 论文的第一章和第二章,介绍了近年来发现的从天然产物中提取的具有降糖活性的化合物,并以此为线索为我们的实验室所分离得到的天然产物(F7)的合成和改造工作提供参考。根据F7的结构特点,对其羧基、酚羟基和醛基三个位置进行改造,我们共合成60个化合物。我们通过3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖摄取的实验以及HepG2细胞中乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化的实验,筛选到A2、A4、A6、B9、C1、C7、E9和AB5等具有比先导化合物F7体外活性更好的衍生物,分析讨论了这一类化合物的初步的构效关系。在糖尿病老鼠模型上,发现了化合物E9具有较好的体内的降血糖活性,其活性与先导化合物F7相当。而且对部分结构上具有代表性的化合物进行了组合代谢的实验,考察了其ADME性质。　　 论文的第三章是关于具有PPARγ激动活性和11β-HSD1抑制活性的双重作用化合物的设计、合成及其药理活性评价。由于PPARγ激动剂与11β-HSD1抑制剂对脂肪细胞的不同作用,我们假设如果一个化合物可以同时具有PPARy的激动活性与11β-HSD1的抑制活性,那么这样的化合物或许可以减少增重的副作用以及具有更好的抗糖尿病的作用。根据现有报道化合物的结构特征,通过拼合原理,我们设计并合成了一系列嘧啶取代苯丙酸类化合物,并通过报告基因的方法和亲近闪烁检测方法测试了这些化合物的体外活性。实验表明我们的大部分化合物具有中等的PPARγ的激动活性和11β-HSD1的抑制活性。虽然lle的只表现出巾等的体外活性,但是其体内的降糖活性和降脂活性都较好,且没有增重的副作用。这说明对PPARγ的激活和11β-HSD1的抑制的双重作用,有可能作为治疗糖尿病的新的策略。而且lle具有很好的ADME性质,适合于进一步的开发。　　 论文的第四章是关于嘧啶取代苯丙酸类化合物的抗多囊肾和抗肿瘤活性的研究。近年来的研究表明PPAR-γ参与调控一系列不同的肿瘤细胞的生长、分化以及基因的表达,在包括囊性癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和胃癌等肿瘤细胞中,PPAR-γ都有着高水甲的表达。通过对先导化合物DK2的疏水尾、连接基团和极性头三个位置的改造,合成了26个化合物。通过MTT实验和BrdU掺入实验,发现化合物DG8、DH9、017、DJ3、DJ4、DJ5和DK2具有较强的抑制多种的肿瘤细胞增殖的能力,作用显著高于罗格列酮,并且在多囊肾病囊肿衬里上皮细胞巾的研究中也发现了类似的现象。多个移植瘤裸鼠模型的体内实验,证实化合物DG8和DH9对肿瘤的抑制能力和5-氟尿嘧啶(5-Fu)和顺氯氨铂(Cis-DDP)相当,且对荷瘤鼠的体重影响很小。DG8和DH9可以作为先导化合物进行进一步的改造。　　 论文的第五章是关于新条件合成夹氧杂蒽酮的方法学研究。夹氧杂葸酮(Xanthone)是天然产物中比较常见的化合物骨架,其在高级植物、地衣和真菌类植物中富集率比较高,而且这类结构的化合物往往具有抗菌、抗炎、抗癌和抗病毒等药理活性。在SnC14/C12CHOCH3的条件下,二芳基醚进行分子内的Friedel-Crafts酰基化反应,高产率的得到夹氧杂蒽酮。我们合成了16个化合物充分考察了各类取代基对这类反应的影响,大部分反应都可以较高产率的得到相应的夹氧杂葸酮。　　 综上所述,通过综合运用计算机辅助药物设计、化学合成和生物测试的方法,针对糖尿病和癌症等重大疾病,我们共设计和合成了117个化合物,其中一些化合物结构新颖,并显示较好的生物活性。这为我们开发具有自主知识产权的Ⅰ类新药打下了较好的基础。