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第一部分中国汉族人群系统性硬化症的基因组学研究目的:系统性硬化症（systemic sclerosis,SSc）是一种以皮肤增厚、纤维化和免疫应答为特征的系统性罕见自身免疫病。SSc的发病机制仍然难以捉摸,但普遍认为遗传因素起到了重要作用。本研究对中国汉族人群SSc进行了基因组学的研究。方法:（1）采用候选基因关联分析的方法,对中国汉族人群SSc患者342例和健康对照694例进行了研究,分析遗传易感位点与SSc之间的关联性;（2）采用全外显子组测序（wholeexomesequencing,WES）的方法,对中国汉族人群SSc患者40例和健康对照20例进行了研究,并在241例健康对照及258例SSc患者中进行Sanger测序及多重聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）验证。结果:（1）ARID3A rs10415976-G等位基因频率在SSc患者组中低于健康对照组,rs350146-TT基因型频率高于健康对照组;在加性遗传模型下,ARID3A rs10415976-G与中国汉族人群SSc相关,在显性遗传模型下,ARID3A rs62132345-T与中国汉族人群SSc相关,在隐性遗传模型下,ARID3A rs350146-T与中国汉族人群SSc相关;CXCR5rs77871618-T等位基因频率在SSc患者组中略低于健康对照组;在显性遗传模型下,CXCR5 rs77871618-T和CXCR5 rs2077579-G与中国汉族人群SSc相关;GTF2Irs117026326 和 rs73366469 与 SSc 密切相关;GTF2Irs1 17026326-T 等位基因频率和TT基因型频率在SSc患者组中显著高于健康对照组,GTF2Irs73366469-C等位基因频率和CC基因型频率显著高于健康对照组;在三种遗传模型下,GTF2I rs117026326-T 和 rs73366469-C 与中国汉族人群 SSc 相关;NFKB1 rs1599961-AG 基因型频率在SSc患者组中略高于健康对照组;在显性遗传模型下,NFKB1 rs1599961-A与中国汉族人群SSc相关;TNFSF8 rs1555457-T等位基因频率和TC基因型频率在SSc患者组中显著高于健康对照组;在显性和隐性遗传模型下,TNFSF8 rs1555457-T与中国汉族人群SSc相关;TYK2基因的rs2304256位点与中国汉族人群SSc之间未发现显著关联;（2）WES的结果提示下列突变与中国汉族人群SSc相关:位于CTDSP2基因的chr12:58220166 A>C位点,位于RPL23A基因的chr17:27047791 G>T 位点,位于RGMA基因的 chr15:93595516 C>A 位点,位于ABCA3基因的 chr16:2348431 A>G 位点,位于WRN基因的 chr8:30969288 A>T 位点,位于 PPIH基因的 chr1:43131706 G>T 位点、位于UGT8基因的 chr4:115589309 G>A位点、位于LATS1基因的chr6:150005366 G>C位点、位于TSTD2基因的chr9:100367851 G>C 位点、位于NDRG4基因的 chr16:58538497 A>G 位点、位于ADAP2 基因的 chr17:29253861 G>A 位点、位于 PIEZO2 基因的 chr18:10736603 T>C位点、位于RASGRP4基因的chr19:38907780 G>T位点、位于PRR12基因的chr19:50097777 T>C 位点和位于CHGB基因的 chr20:5905646 T>C 位点。结论:ARID3A rs10415976、CXCR5 rs77871618、GTF2Irs117026326 和 rs73366469、NFKB1 rs1599961和TNFSF8 rs1555457是中国汉族人群SSc的易感位点。CTDSP2、RPL23A、RGMA、ABCA3、WRN、PPIH、UGT8、LATS1、TSTD2、NDRG4、ADAP2、PIEZO2、RASGRP4、PRR12和CHGB这十五种基因中发生的突变为潜在引起SSc发病的稀有突变,推测这些基因突变对基因功能影响较大,可作为后续研究的重要靶基因。第二部分中国汉族人群系统性硬化症相关自身抗体的研究目的:自身抗体对于系统性硬化症（systemic sclerosis,SSc）的诊断具有重大价值。本研究评估了已知的SSc相关自身抗体对SSc诊断的价值,并采用包含21 148种人类蛋白的Huprot阵列的方法,发现了新型的SSc相关自身抗体。方法:（1）采用免疫膜条的方法检测320例SSc、100例结缔组织病（connective tissue disease,CTD）对照和30例健康对照血清中的13项SSc相关自身抗体,采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测 236 例 SSc、125例CTD对照和166例健康对照血清中的抗RNA聚合酶Ⅲ（RNAP Ⅲ）抗体,并评估了与临床症状之间的相关性;（2）采用两阶段的筛选策略,第一阶段采用Huprot阵列筛选40例SSc、30例CTD对照和20例健康对照血清中的候选SSc相关自身抗原,第二阶段采用定制的候选SSc相关自身抗原小芯片进行大样本验证,纳入400例SSc、200例疾病对照和100例健康对照血清中,最后采用Western blot的方法进行确认。结果:（1）与CTD对照组相比时,SSc组的抗RP11、抗CENPB、抗CENPA和抗Scl-70抗体的阳性率较高,与健康对照相比时,SSc组的抗Ro-52、抗CENPB、抗CENPA和抗Scl-70抗体的阳性率较高,差异具有统计学意义;抗Scl-70抗体在SSc合并肺间质病变（interstitial lung disease,ILD）组的阳性率高于不合并组,具有预测SSc患者中ILD的发生的价值;与CTD和健康对照组相比,ELISA检测的抗RNAPⅢ抗体在SSc的阳性率更高,抗RNAP Ⅲ阳性的患者的肾危象发生率比抗体阴性的患者更高,差异具有统计学意义;（2）第一阶段的Huprot阵列筛选出113种候选SSc相关自身抗原,第二阶段的小芯片及Western blot验证出了一种新型的SSc相关自身抗体——抗SNRPA抗体,它在SSc组的阳性率显著高于疾病对照和健康对照组,差异具有统计学意义。结论:抗RP11、抗CENPB、抗CENPA和抗Scl-70抗体可用于诊断中国汉族人群的SSc;ELISA检测到的抗RNAP Ⅲ抗体对SSc具有诊断价值,且对与SSc相关的肾脏疾病具有预测价值;抗SNRPA抗体是一种新型的与中国汉族人群SSc相关的自身抗体,具有潜在的临床应用价值,尤其可作为抗Scl-70抗体在临床应用上的一个很好的补充检测。