【摘 要】
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目的:本研究的目的是通过设计临床和基础两种方案,从超声诊断与表观遗传学分析两个方面对玻璃化冻融囊胚移植技术（Vitrified-thawed Blastocyst Transferation,VBT）助孕的安全性进行评估研究。方法:本研究选择2011年10月至2016年10月于我院接受体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer,IVF-ET）并
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目的:本研究的目的是通过设计临床和基础两种方案,从超声诊断与表观遗传学分析两个方面对玻璃化冻融囊胚移植技术（Vitrified-thawed Blastocyst Transferation,VBT）助孕的安全性进行评估研究。方法:本研究选择2011年10月至2016年10月于我院接受体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer,IVF-ET）并进行VBT治疗后临床确认单胎妊娠的妇女作为研究的观察组（VBT组）,选择同期年龄配对的自然单胎妊娠（Natural Conception,NC）的妇女作为研究的对照组（NC组）。追踪两组孕妇妊娠中期系统超声检查结果,按照超声检查的纳入及排除标准,成组筛选数据。本研究最终纳入研究对象共490例,VBT组和NC组各245例。系统超声检查内容包括胎儿生长发育指标的测量、胎儿附属物（羊水和胎盘）的评估以及胎儿解剖结构的筛查。其中,胎儿生长发育指标的测量包括双顶径（Biparietal Diameter,BPD）、头围（Head Circumference,HC）、腹围（Abdominal Circumference,AC）和股骨长（Femur Length,FL）的测量;胎儿附属物的评估包括羊水指数（Amniotic Fluid Index,AFI）和胎盘厚度的测量,以及胎盘位置和类型的检查;胎儿解剖结构筛查则包括结构畸形和超声软指标（Soft Marker,SM）阳性的筛查。记录以上数据,统计分析这些数据在两组之间是否存在显著性差异。当上述孕妇分娩时,收集VBT组和NC胎盘各5例。两组孕妇均为孕37～41周于我院分娩,且孕周配对。测量并记录胎盘面积和重量后,通过限制性内切酶-重亚硫酸盐靶向测序法（Reduced Representation Bisulfite Sequencing,RRBS）对胎盘组织进行全基因组甲基化测序,分析两组胎盘组织总甲基化水平差异,筛选出差异甲基化区域（Differential Methylated Regions,DMRs）,并对相关的差异甲基化基因（Differentially Methylated Genes,DMGs）进行GO（Gene Ontology）注释分析与KEGG显著富集分析,揭示VBT可能影响子代安全的分子机制及信号通路。结果:本研究对两组孕妇进行了妊娠中期系统超声检查,结果发现:两组在BPD、HC、AC、FL、AFI和胎盘厚度的测量上均无显著性差异（P>0.05）。在对胎盘位置和类型的筛查中,VBT组总异常胎盘率为20.00%（49/245）,NC组为16.73%（41/245）,两组胎盘异常率无显著性差异（P 0.05）。而在胎儿解剖结构的筛查中,VBT组解剖结构总异常率为29.80%（73/245）,其中结构畸形率为4.08%（10/245）,SM阳性率为25.71%（63/245）;NC组胎儿解剖结构总异常率26.94%（66/245）,其中结构畸形率为0.41%（1/245）,SM阳性率为26.53%（65/245）。两组胎儿在解剖结构总异常率和SM阳性率上无显著性差异（P>0.05）,但VBT组结构畸形发生率显著高于NC组（P<0.05）。进一步对VBT及NC组胎盘组织进行临床检查和DNA甲基化水平分析,结果发现:VBT胎盘在面积和重量上均高于NC组胎盘,但这种差别没有统计学意义（P>0.05）。VBT组总甲基化水平较NC组降低了2.3%。两组之间共存在189个DMRs,其中124个呈现高甲基化状态,65个呈低甲基化状态,这些DMRs有100个分布在基因启动子区,其中63个呈现高甲基化状态,37个呈低甲基化状态。进一步对相关的DMGs进行GO和KEGG富集分析显示这些DMGs能够参与到神经元分化、胚胎形态学发育和细胞分化等生物学过程中,并广泛分布在机体各个部位,调节各类酶和受体的活性;与c AMP信号通路、Wnt信号通路和I型糖尿病等信号通路的转导也密切相关。结论:目前尚未发现VBT技术助孕对胎儿宫内生长发育及胎盘等附属物造成的不良影响,但胎儿结构畸形发生风险显著增加。这种风险增加可能与DNA甲基化水平降低,导致多种基因的生物学功能受损,影响机体信号通路的转导有关。
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