前言肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy,ALD）是一种罕见的过氧化物酶体病,致病基因为位于X染色体上的ABCD1基因,呈X连锁隐性遗传,其致病突变可导致血浆及组织中极长链脂肪酸（very long-chain fatty acids,VLCFA）的异常堆积,尤其是脑、脊髓、肾上腺及睾丸。临床表型上,ALD具有明显的异质性,其亚型包括脑型ALD、肾上腺脊髓神经病（Adrenomyeloneuropathy,AMN）、单纯Addison病、无症状型和杂合子携带者,以AMN为最为常见,成年期起病,以双下肢僵硬无力为主要临床表现,呈慢性进展病程,神经系统影像学多正常或仅出现锥体束的异常信号,脊髓萎缩是常见的非特异性征象,可作为评估病情进展的指标。由于其临床异质性明显,临床与影像与其他神经退行性疾病如遗传性痉挛性截瘫（Hereditary spastic paraplegia,HSP）存在较多重叠,单靠临床表现难以诊断,而近年来快速发展的高通量二代基因测序技术（Next-generation sequencing,NGS）的发展,使得多种遗传性疾病的诊断更加简便准确。本文应用全外显子测序技术在156例痉挛性截瘫的病例中共发现10例肾上腺脊髓神经病的患者,完善家系共分离验证及VLCFA检测,分析其临床及生化特点,并对其中5例患者及性别年龄匹配的健康对照应用定量MRI技术来表征和量化患者脊髓结构的变化,分析MRI测量结果与这些患者的临床状态之间的相关性。方法1.研究对象为156例表现为痉挛性截瘫的患者。抽取先证者及其家系成员外周静脉血,提取DNA,对HSP已知致病基因阴性的患者进行全外显子测序,通过人群突变频率过滤、家系共分离分析、软件致病性预测等多种手段对变异位点进行筛选,并根据ACMG指南对筛选后的变异位点进行解读;2.对发现携带ABCD1基因突变的先证者及携带者采用气相色相质谱法（Gas Chromatography Mass Spectrometry,GCMS）检测血浆VLCFA含量;3.结合基因检测结果总结分析各个家系临床特点及血浆VLCFA水平;4.对5例患者及相应性别年龄匹配的健康对照进行临床量表的评估及脊髓的核磁共振检查,计算各脊髓节段横截面积,并进行统计分析。结果1.在156个痉挛性截瘫的病例中共筛出10例携带ABCD1基因突变的AMN患者,包括6个已报道突变（c.251C>T、c.421G>A、c.796G>A、c.1849C>T、c.1876G>A、和c.521A>G）及4个新突变（c.217C>T,c.497T>C,c.526＿528del TCC及c.1969＿1987delins T）,家系共分离验证均成功;2.所有AMN患者均成年期起病,以慢性进展性痉挛性截瘫为主要表现,4名先证者出现肾上腺皮质功能不全的症状,5名先证者出现二便障碍。所有患者的VLCFA均出现不同程度的升高,以C24:0/C22:0、C26:0/C22:0升高明显,同时大部分女性携带者VLCFA水平也出现不同程度的升高,在颅脑影像上有2名先证者出现锥体束的异常信号;3.与正常对照相比,AMN患者的颈髓、胸髓各节段均出现了明显的萎缩,其中以C4差异最大、T9差异最小。结论1.肾上腺脊髓神经病在痉挛性截瘫中占一定的比例:10/156;2.对临床上表现为痉挛性截瘫的患者,尤其是男性,应及时进行极长链脂肪酸的筛查,必要时行ABCD1基因检测,以鉴别ALD;3.AMN患者均出现明显的脊髓萎缩,且脑部受累也是预后不良的指标,因而在随访期间,应定期进行脑部及脊髓核磁共振检查以监测病情进展。