论文部分内容阅读
研究背景近年来,冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病,coronary heart disease, CHD)的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势,严重威胁着人类的健康,在冠心病发生发展过程中,炎症起着至关重要的作用。炎症及炎症标志物与ACS的关系越来越成为大家关注的焦点。目前认为,不稳定斑块破裂,急性血栓形成造成冠状动脉阻塞是ACS发病的主要机制,研究表明急性冠脉综合征(ACS)与炎症致斑块不稳定、破裂、继发血栓形成密切相关’。心血管疾病的主要危险因素之一——糖尿病(diabetes mellitus, DM),明显增加了心血管疾病的发病率和死亡率,近年来,越来越多的证据表明,糖尿病患者动脉粥样斑块较非糖尿病患者更不稳定,炎症反应处于激活状态。大多数专家日益开始认同一个观点：炎症是冠心病和2型糖尿病的共同发病机制。炎症可能是糖尿病和冠心病的共同前体,因此,炎症可能是连接糖尿病和冠状动脉粥样硬化发展的一个纽带2。一系列临床资料研究显示hs-CRP (high-sensitive C-reactive protein, hs-CRP)可以作为预测冠心病事件的独立因子3。hs-CRP的意义在于指示炎症的进行发展与预测远期心血管危险事件的关系。虽然,传统的血浆炎症因子高敏C反应蛋白与动脉粥样硬化的关系已有较多基础及临床研究,而分泌型磷脂酶A2(secretory phospholipase A2, sPLA2)、磷脂酰胆碱特异的磷脂酶C(phosphatidylcholine-specific phospholipase C, PC-PLC)、可溶性细胞表面分化抗原40配体(soluble CD40ligand, sCD40L)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)在动脉粥样硬化的研究方面主要为基础研究,而且这些炎症因子对冠心病合并DM患者再发冠脉事件预测价值的临床前瞻性研究以及相互之间的相关性研究国内外缺少一致的结论。研究目的(1)探讨冠心病患者的传统危险因素、血液生化指标、颈动脉斑块及炎症因子与DM和hs-CRP的关系；(2)在冠心病传统危险因素的基础上,探讨sPLA2、MCP-1等外周血浓度对DM合并冠心病患者再发冠脉事件的预测价值。研究资料与方法1研究对象自2008年2月至2010年6月由山东大学齐鲁医院、沈阳军区总医院、北京朝阳医院、上海中山医院、沧州中心医院、辽宁省人民医院、武汉同济医院等共7家医院,共收入604例冠心病患者,其中糖尿病患者169例,非糖尿病患者435例,平均年龄57.16±10.48岁。2研究方法所有患者在入选后分别进行病史采集、实验室检查、冠状动脉造影检查、血管内超声检查、颈动脉超声检查,并进行定期随访。病史采集：包括性别、年龄、身高、体重、腰围、吸烟史、饮酒史、冠心病史、高血压史、糖尿病史、血脂异常史、心律失常史、脑血管病史及周围血管病史、其他慢性病史、手术或外伤史、用药史、家族史、女性询问月经婚育史。实验室检查：外周血清总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白Al(APOA1)、载脂蛋白B(APOB)、血糖、血肌酐、尿酸、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、磷脂酰胆碱特异的磷脂酶C (PC-PLC)、分泌型磷脂酶A2(sPLA2)、可溶性白细胞分化抗原40配体(sCD40L)、髓过氧化酶(MPO)、白细胞介素-6(IL-6)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的浓度。颈动脉超声检查：内膜-中层厚度(IMT)、颈动脉收缩期血流峰值速度(SPV)、颈动脉顺应性(EP)和颈动脉最大剪切率(SRs)。3统计学分析用SPSS17.0软件对结果进行统计分析。计量资料以均数±标准差进行描述,分类资料以例数(百分率)进行描述。用独立样本t检验比较计量资料均数的差异,用卡方检验比较分类资料概率的差异。应用Pearson双变量相关分析评价数值变量间的相关性。应用二分类多因素Logistic回归模型评估各参数对冠心病合并DM患者再发心脏病事件的预测价值,并作ROC曲线来作比较。P<0.05为有统计学意义。结果2.1入选病例的一般情况入选的604例患者中,非糖尿病组435例,糖尿病组169例；根据hs-CRP分为hs-CRP正常(0-3mg/L)+糖尿病组(n=99)、高hs-CRP (>3mg/L)+糖尿病组(n=70)、hs-CRP正常+非糖尿病组(n=316)、高hs-CRP+非糖尿病组(n=119)。发生临床冠脉事件60例。在观察到的心脏事件中包括54例再发不稳定型心绞痛、4例冠状动脉血运重建及2例心脏性死亡。2.2糖尿病组患者和无糖尿病组患者测量指标的组间比较DM患者与非DM患者相比,高血压患病率、冠脉事件发生率、吸烟比例、TG、HDL-C、hs-CRP外周血浓度及颈动脉顺应性存在显著性差异(p<0.05)。2.3在DM与非DM组下的高hs-CRP与hs-CRP正常患者亚组间测量指标比较在糖尿病组,高hs-CRP组与hs-CRP正常组相比,HDL-C水平、高血压患病率、发生冠脉事件比例、sPLA2、IL-6、MPO外周血浓度及颈动脉IMT有显著性差异(p<0.05)；在非糖尿病组,高hs-CRP组与hs-CRP正常组相比,高血压患病率、发生冠脉事件比例、sPLA2、IL-6和PC-PLC外周血浓度有显著性差异(P<0.05)。2.4各项临床和血液指标对DM组再发冠脉事件的预测价值首先构建冠心病传统危险因素的二分类多因素logistic回归模型(model1),其中包括性别、年龄、吸烟、高血压和BMI共5个变量。其中吸烟和BMI对糖尿病组再发心脏病事件的预测价值有统计学意义(P<0.05);在校正了性别、年龄、吸烟、高血压和BMI的影响后,血浆总胆固醇水平(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐Cr、白介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平和内膜-中层厚度(IMT)对糖尿病组再发冠脉事件有独立的预测价值(P<0.05)。2.5ROC曲线C统计分析结果在冠心病传统危险因素(年龄、性别、吸烟、高血压及BMI)的基础上分别单独向模型中引入其他变量,根据其Logistic回归分析保存的预测概率结果,作ROC曲线来比较各变量对再发冠脉事件的预测价值：加入低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和颈动脉顺应性(EP)之后,预测价值明显升高(P<0.05)。2.6炎性因子间的相关性分析非DM组,sPLA2、IL-6、sCD40L与hs-CRP呈正相关,PC-PLC与hs-CRP呈负相关；sCD40L、IL-6与sPLA2呈正相关,MPO、MCP-1与sPLA2呈负相关；MPO与PC-PLC呈正相关；sCD40L与MPO及MCP-1呈负相关；IL-6与MPO及MCP-1呈负相关；MPO与MCP-1呈正相关(p<0.05)DM组,sPLA2、IL-6与hs-CRP呈正相关；sCD40L、IL-6与sPLA2呈正相关,MCP-1与sPLA2呈负相关；MPO与PC-PLC呈正相关,sCD40L与PC-PLC呈负相关；MPO及MCP-1与sCD40L呈负相关(p<0.05)。结论4.1DM组的TG、hs-CRP外周血浓度、吸烟比例、高血压患病率及冠脉事件发生率比非DM组有显著升高,DM组的HDL-C外周血浓度及颈动脉EP有显著降低。4.2DM组,高hs-CRP组的高血压患病率及发生冠脉事件比例、颈动脉IMT、 sPLA2、IL-6、MPO外周血浓度比hs-CRP正常组有显著升高,高hs-CRP组的HDL-C水平有显著降低；非DM组,高hs-CRP组的高血压患病率及发生冠脉事件比例、sPLA2、IL-6和PC-PLC外周血浓度比hs-CRP正常组有显著升高。4.3在校正性别、年龄、吸烟、高血压及BMI的影响后,TC、LDL-C、Cr、IL-6和MCP-1水平对糖尿病组再发冠脉事件有独立的预测价值。而且在其基础上LDL-C、MCP-1及EP能明显提高传统因素及hs-CRP对冠心病合并DM患者再发冠脉事件的预测价值。4.4hs-CRP与sPLA2与其他炎性因子均有良好的相关性,提示hs-CRP、sPLA2与其他炎性因子有着共同机制或者机制中存在共同的调节途径,而尚须更进一步的研究探索。