子宫基质细胞经历广泛的增殖和分化成为蜕膜细胞的过程称为蜕膜化,蜕膜化对于胚胎持续发育和成功妊娠至关重要。无论囊胚的发育正常与否,蜕膜化不足都会导致早期妊娠失败。前期已有研究报道,Acvr1在调节蜕膜化过程中发挥重要作用。子宫特异性Acvr1敲除的雌性小鼠人工诱导蜕膜化失败。尽管基因测序结果显示,Acvr1敲除小鼠蜕膜化相关基因Hand2的表达下调,但其潜在的分子机制仍知之甚少。缝隙连接是相邻细胞之间或细胞与细胞外环境之间进行分子交换的膜通道。缝隙连接阻断会抑制子宫基质细胞的增殖和分化,因此缝隙连接对于蜕膜化的发生至关重要。Cx43是最主要的也是研究最为深入的缝隙连接成分。在小鼠子宫中,Cx43的编码基因Gja1表达缺失会导致严重的生殖缺陷,原因是基质细胞对植入胚胎的反应受损以及蜕膜区血管生成严重缺陷。研究人员在人的子宫内膜基质细胞中也获得了相似的结果,Gja1表达减少会阻断相邻细胞之间的缝隙连接通讯并阻碍基质细胞的分化。然而,目前关于Gja1在蜕膜化过程中的作用及调节机制仍不清楚。本研究对Gja1在围着床期小鼠子宫中的表达、功能和调节机制进行了进一步的研究。利用原位杂交方法对Gja1在小鼠早期妊娠、延迟与激活着床以及人工诱导蜕膜化小鼠子宫中的表达情况进行了研究。结果显示,在早期妊娠第1-4天小鼠子宫中未见明显的Gja1 mRNA信号,在早期妊娠第5天时,Gja1髙表达于胚泡周围的基质细胞中,而在非着床位点表达较弱。在早期妊娠第6-8天时,蜕膜区域均检测到高水平的Gja1杂交信号,同时Gja1也高表达于人工诱导蜕膜化小鼠子宫中。Gja1可促进基质细胞增殖并提髙Ccnd3和Cdk4的表达。用特异性干扰片段抑制Gja1表达可显著降低蜕膜化标志基因Prl8a2和Prl3c1的表达,而过表达Gja1可显著促进蜕膜化标志基因Prl8a2和Prl3c1的表达。进一步研究显示,Gja1可作为Acvr1和cAMP的下游靶基因参与调节子宫基质细胞的分化。在Acvr1表达受到干扰的基质细胞中添加cAMP类似物8-Br-cAMP可显著增加Gja1的表达,而PKA信号通路抑制剂H89可阻碍过表达Acvr1对Gja1表达的诱导作用,说明cAMP-PKA信号通路可介导Acvr1对Gja1表达的调节。基质细胞中干扰Gja1后可减弱cAMP对Hand2表达的促进作用。Hand2敲低可削弱Gja1过表达对基质细胞蜕膜化标志基因表达的上调效应,相反,过表达Hand2可逆转Gja1敲低对蜕膜化标志基因表达的抑制效应。Gja1可能在Acvr1和Hand2相互作用中起重要作用。综上所述,本研究证实,Gja1可通过Hand2调节小鼠子宫基质细胞的分化,且能够作为cAMP-PKA信号通路的下游靶基因介导Acvr1对子宫基质细胞分化的调节。