目的：　　(1)描述2009-2017年襄阳市城区手足口病流行趋势，比较肠道病毒71型(Enterovirus71,EV-A71)灭活疫苗在襄阳市城区大规模集中接种前后该地区手足口病人群、地区及时间分布特征。　　(2)构建手足口病在襄阳市城区流行的传播动力学模型，基于模型评估EV-A71疫苗大规模集中接种对襄阳市城区手足口病发病的影响；并比较EV-A71疫苗集中接种结合常规接种策略和单纯常规接种策略对当地EV-A71相关手足口病发病的影响。　　(3)分析EV-A71疫苗上市后襄阳市城区手足口病病原谱的变化，为疫苗上市后手足口病的病原学监测提供科学依据。　　方法：　　(1)EV-A71疫苗上市前后襄阳市城区手足口病的人群、地区和时间分布特征变化　　本部分研究依托2016-2017年襄阳市城区开展的《EV71疫苗预防效果社区干预试验研究》，该项目通过2016年9-10月在襄阳市城区0-71月龄儿童中集中接种EV-A71疫苗，然后转入常规接种，通过对目标人群手足口病发病的监测，评估EV-71疫苗的安全性和有效性。本部分研究使用的EV-A71疫苗接种数据来源于《湖北省免疫规划信息管理系统》，手足口病发病数据来自《疾病监测信息报告管理系统》，EV-A71、CV-A16和其他肠道病毒血清型数据来自湖北省手足口病病原学监测。采用描述性流行病学研究方法对襄阳市城区2009-2017年手足口病流行情况进行分析，比较手足口病报告早期（2009年1月-2010年12月）、疫苗使用前期（2011年1月-2016年9月）与疫苗使用期（2016年10月-2017年12月）该地区手足口病人群、地区和时间分布特征以及肠道病毒血清型（EV-A71、CV-A16和其他肠道病毒）构成变化。　　(2)基于传播动力学模型评估EV-A71疫苗大规模接种对该地区手足口发病的影响，以及不同接种策略对EV-A71相关手足口病发病的影响　　本部分研究采用《疾病监测信息报告管理系统》中2013年1月-2016年9月的手足口病报告数据和同时期湖北省手足口病病原学监测中EV71、非EV-A71（CV-A16和其他肠道病毒）血清型数据，构建时间序列易感者-感染者-恢复者(Time-series Susceptible-Infected-Recovered,TSIR)模型对襄阳市城区2013年1月-2016年9月手足口病及EV-A71和非EV-A71相关手足口病发病情况进行传播动力学建模，估计手足口病及不同肠道病毒血清型感染病例的传播动力学参数（包括季节性传播率及基本再生数）。利用模型估计的参数预测未使用EV-A71疫苗情况下襄阳市城区2016年10月-2017年12月手足口病发病情况，并与实际报告的手足口病发病情况进行比较，分析EV-A71疫苗使用对手足口病发病的影响。此外，通过TSIR模型比较EV-A71疫苗集中接种结合常规接种策略和单纯常规接种策略下2016年10月-2019年12月该地区EV-A71相关手足口病发病情况。　　(3)EV-A71疫苗上市后襄阳市城区手足口病病原谱的变化　　本部分研究依托《EV71疫苗预防效果社区干预试验研究》及《襄阳地区手足口病病原谱及相关肠道病毒感染自然免疫效果研究》，采用EV-A71核酸测定试剂盒、肠道病毒通用型核酸测定试剂盒及测序等方法对EV-A71疫苗上市1年内（2016年10月-2017年9月）襄阳市城区报告的手足口病病例临床标本进行肠道病毒血清型分型。通过分析疫苗上市后1年内手足口病病原谱变化特征，比较手足口病病例中有EV-A71疫苗接种史与没有EV-A71疫苗接种史患者人群特征、疾病严重程度以及肠道病毒血清型分布差异。　　结果：　　(1)2016年9月10日-2017年12月30日襄阳市城区总共有54,627儿童接种了EV-A71疫苗（102,126剂次），其中47,499位儿童（86.95%）在此期间全程接种了2剂次EV-A71疫苗。分别有40,244人（73.67%）和29,812人（62.76%）人在2016年9-10月集中大规模接种第1剂次和第2剂次疫苗。　　2009-2017年襄阳市城区共报告56,643例手足口病病例，其中重症191例（包括死亡20例）。9年间，该地手足口病发病率整体呈先上升后下降趋势，2011年达到最高（473.83/10万），2017年降至179.06/10万，并且总人群及各年龄组发病率均低于2009-2016年平均发病率。2017年重症率（0.87/10万）也低于前八年平均水平（0.98/10万）。2017年无死亡病例报告。　　与疫苗使用前期（2011年1月-2016年9月）相比，疫苗上市后（2016年10月-2017年12月）3-5岁患者比例升高（29.22%vs25.73%,P<0.001），而小于1岁龄患者比例降低（10.19%vs13.12%,P<0.001）。手足口病两个发病高峰分别为4-6月和10-12月，2009-2016年首个发病高峰要高于第二个高峰；而2017年首个发病高峰下降与第二个高峰持平，两个发病高峰病例数分别占全年病例总数的31.83%和32.28%。重症病例发病高峰主要在4-6月，而死亡病例集中在4-5月。病原学监测系统数据显示整个襄阳市疫苗使用期EV-A71感染比例（6.54%）比疫苗使用前期（28.09%）降低。　　(2)采用TSIR模型拟合2013年1月-2016年9月襄阳市城区手足口病、EV-A71和非EV-A71相关手足口病发病数，分析表明拟合的三个TSIR模型具有较好的拟合度，R2分别为0.83、0.91和0.80。从模型估计手足口病、EV-A71和非EV-A71相关手足口病的传播率分别为5.35×10-5（四分位间距(Interquartile range,IQR):4.74×10-5-6.06×10-5）、5.56×10-5（IQR:5.01×10-5-6.18×10-5）和4.22×10-5（IQR:3.83×10-5-4.63×10-5）；基本再生数分别为2.21（IQR:1.96-2.50）、2.93（IQR:2.64-3.26）、1.97（IQR:1.79-2.16）。季节性传播率和基本再生数在寒假、暑假和国庆期间达到低谷值；季节性发病率高峰值出现在10-16周和36-44周，比病例高峰出现时间早近1月。模型预测结果显示，疫苗使用期（2016年10月-2017年12月）手足口病总病例数（5,240例）较模型预测未使用疫苗情况下（10,238,IQR:8,246-12,524例）减少48.82%；模型预测EV-A71感染病例2,213（IQR:2,065-2,361）例，疫苗使用期EV-A71病例（127例）显著减少；疫苗使用期非EV-A71感染病例（5,113例）较模型预测（6,180,IQR:4,676-7,792例）减少17.27%。集中接种结合常规接种策略能够显著降低EV-A71感染病例数，1年内需要接种疫苗数（number needed to vaccinate,NNV）高于常规接种策略，而3年内集中接种比例为10%结合常规接种策略时NNV低于常规接种策略。　　(3)对疫苗上市1年内（2016年10月-2017年9月）采集的全部手足口病样本进行检测，总共检测了3,208例样本（采样率84.27%）。共检测出11种肠道病毒血清型，其中CV-A6（1,257例,47.67%）和CV-A10（335例,12.67%）比例最高，EV-A71比例降至3.34%（88例）。从主要血清型的时间分布来看，CV-A6感染病例在2017年3-4月达到最大，在2016年12月和2017年9月分别形成一个小高峰；CV-A10和CV-A5病例在2017年4月达到最大，而CV-A2病例在2017年6月达到最高。从接种EV-A71疫苗与手足口病发病的情况来看，发病前有EV-A71疫苗接种史的患者占29.37%（1,118例），此次发病与相邻一次EV-A71疫苗接种时间间隔4.32（IQR:1.94-6.17）月，38.68%患者发病接种间隔在28天-3月。接种疫苗的手足口病患者中EV-A71感染比例低于未接种疫苗患者（0.25%vs4.68%,P<0.001），而CV-A6感染比例（51.25%）高于后者（46.11%,P=0.017）。1年内两组患者中其他主要流行血清型构成相同，但在不同的时间检出比例存在差异。此期间共报告23例重症患者均为II期。只有2位重症患者为EV-A71感染，发病前均未接种EV-A71疫苗。　　结论：　　(1)EV-A71疫苗上市后各年龄组手足口病发病率降低，手足口病首个发病高峰下降，并与第二个发病高峰持平。　　(2)集中接种EV-A71疫苗能显著减少EV-A71相关手足口病。与单纯常规疫苗接种策略相比较，集中接种结合常规接种策略能够迅速降低EV-A71相关手足口病发病。各种接种策略中，集中接种比例10%结合常规接种策略3年内NNV最小。　　(3)疫苗使用后主要流行血清型为CV-A6和CV-A10。