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[摘要] 目的 探讨肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤（EAML）的病理诊断要点、鉴别诊断及预后意义。 方法 对3例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤（EAML）患者的个案包括临床资料、光镜观察、免疫组化及随访结果进行分析。 结果 3例患者其中1例无症状，2例主诉为腰部疼痛；1例术前考虑为错构瘤，2例疑为肾癌，镜下肿瘤主要成分为上皮样细胞，呈巢状分布，局部血管周围见少量平滑肌增生，肿瘤边缘见极少量脂肪组织。免疫组化：上皮样肿瘤细胞黑色素瘤相关抗原HMB45，Melan-A均呈表达阳性，局灶表达SMA，不表达CK、CK7、CK20、RCC、CD10、CD68、S-100、CgA。3例患者随访8～24个月均未见复发。 结论 肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤易与肾细胞癌及其他恶性肾肿瘤相混淆，免疫组化有助于鉴别。
[关键词] 肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤；免疫组织化学；黑色素瘤相关抗原
[中图分类号] R737.11 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）33-0095-02
肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤（epithelioid angiomyolipoma，EAML）是血管平滑肌脂肪瘤的罕见亚型，与经典型不同的是以上皮样细胞为主，同时具有经典型血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）的三种成分，是一种具有恶性潜能的间叶性肿瘤，且EAML易与肾细胞癌等其他恶性肿瘤相混淆。2009年1月～2011年2月对我院3例EAML的临床表现、病理诊断要点和免疫组化结果进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2009年1月～2011年2月间3例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤完整的临床和病理资料，年龄30～53岁，平均37岁，均为男性，其中2例表现为腰部疼痛，1例出现肉眼血尿；3例中1例发生在左肾、2例发生在右肾；1例术前考虑为错构瘤、2例疑为肾癌；1例行根治性肾切除术、2例行肾部分切除术。
1.2方法
标本经仔细取材、10%中性福尔马林固定、常规石蜡包埋、切片、HE染色，并用Envision法进行免疫组化染色，所用抗体黑色素瘤相关抗原HMB-45、Melan-A、平滑肌肌动蛋白SM-Actin、细胞增殖标记Ki-67、S-100蛋白等来自Dako公司。
2 结果
2.1 临床资料
病例1：男性45岁，主诉右腰部酸痛10年，肉眼血尿伴尿频尿急1年，术后随访12个月；病例2：男性，30岁，主诉为左腰疼痛1年，术后随访8个月；病例3：主诉体检发现左肾占位数日，术后随访24个月。其中病例1术前CTU提示右肾占位。3例均行根治性肾切除术。
2.2 大体检查
3例肿瘤均局限于肾实质内，瘤体大小分别为5 cm×4 cm×3 cm，5.5 cm×4.5 cm×2.5 cm及4.5 cm×3.5 cm×3 cm，切面以灰白色为主，散在斑驳状灰黄区；例1显示局灶出血；其余均未见出血、坏死及囊性变。3例肿瘤均未见肾外扩散或大体肾静脉瘤栓。
2.3镜检
3例肿瘤均以增生的上皮样细胞为主，例1均呈巢状生长（封三图1），细胞轻度至中度异形，胞浆嗜酸性，偶见核分裂象，局部血管周围见少量平滑肌增生，肿瘤边缘见极少量脂肪组织。其余两例大部分呈实性片状生长，部分区细胞异型性明显（封三图2），胞浆丰富，可见核分裂象，未见明确包膜浸润。
2.4 免疫组化
例1肿瘤细胞弥漫阳性表达黑色素相关抗原HMB-45、Melan-A（封三图3、4），不表达CK、RCC、S-100。例2肿瘤细胞除了弥漫表达黑色素标记物外，局灶表达SM-Actin（封三图5）。例3肿瘤细胞弥漫表达HMB-45，Melan-A，局灶表达SM-Actin，核增殖指数Ki-67少于5%（封三图6）。后两例肿瘤细胞均不表达肾细胞癌标记物（CK、RCC、CD10）及S-100。
3 讨论
3.1 起源
AML是一种间叶性肿瘤，曾被认为是良性错构瘤，现认为肾AML起源于未受抑制的和异常分化的肾间充质细胞，因肾AML与血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）有着相似的上皮样细胞形态和免疫表型特征，认为可能起源于同种肾间充质细胞[1]。2004年版WHO肿瘤分类将AML定义为起源于血管周上皮样细胞（PEC）的一种肿瘤性病变，并将其组织学类型分为经典型和上皮样型（EAML）[2]。1996年Zamboni等[1]提出，PEC组成的肿瘤包括AML、淋巴管肌瘤病以及肺和胰腺的透明细胞“糖”瘤，其共同特点是肿瘤细胞具有黑色素和肌源性双向分化潜能，因此AML免疫组化黑色素标记阳性，同时不同程度表达平滑肌标记物。
3.2诊断
3.2.1临床表现 肾EAML患者临床可无症状，也可出现腰区酸痛、血尿、包块、发热等，文献报道[3]男女发病率相似，诊断时平均年龄38岁。本组3例患者均为男性，年龄30～53岁，由于该病种少见，现有病例不足以显示明显的性别倾向；其中1例体检发现，2例主诉为腰部疼痛；3例中1例发生在左肾，2例发生在右肾；1例术前考虑为错构瘤，2例疑为肾癌。
3.2.2 组织学形态诊断 EAML以增生的上皮样细胞为主，与经典型AML相比，往往缺少脂肪成分，常可见细胞核的间变、核分裂象、血管浸润、坏死和肾周脂肪组织浸润，常伴明显出血[2]。究竟上皮样成分占肿瘤成分的多少比例才诊断为EAML目前尚无定论，本组3例上皮样成分占40%～60%。
3.2.3 免疫组织化学诊断 Nese等[4]报道EAML肿瘤细胞CK、CAM5.2和上皮细胞膜抗原阴性，但可表达一个或多个黑色素细胞标记如HMB45、小眼转录因子、melan-A、酪氨酸酶等以及一个或更多的肌源性标记物（平滑肌肌动蛋白和肌特异性肌动蛋白）。肿瘤以梭形细胞组织学表现表达平滑肌细胞标记，肿瘤以上皮样形态为主的广泛区域倾向于更一贯的表达黑色素细胞标记[4]。本组3例均弥漫表达HMB-45、MelanA，两例局灶表达SM-Actin，3例肿瘤均不表达CK、CK7、RCC、CD10及S-100等。 3.3 鉴别诊断
由于EAML组织形态上以上皮样细胞成分为主，某些表现为粘附性的癌样生长方式，同时存在不同程度的核异型、核分裂及坏死等，易与其他恶性肿瘤相混淆，包括具有颗粒细胞特征的肾细胞癌、肉瘤样肾细胞癌及尿路上皮癌，恶性黑色素瘤及其他纯肉瘤等。结合上述组织学特征以及必要时辅以恰当免疫标记有助于准确的鉴别EAML。通常肾细胞癌及尿路上皮癌表达上皮性标记物而不表达黑色素分化产物；肉瘤样癌常见经典的透明细胞癌及尿路上皮癌区域，瘤细胞高度异性，可见梭形细胞坏死，核分裂相多见，免疫组化表达CK，可不同程度表达Vim，不表达黑色素标记物；而恶性黑色素瘤除了黑色素分化之外还表达S-100蛋白，一般无肌源性分化。
3.4 预后意义
EAML的肿瘤组织病理学形态与不良预后的关系目前尚无统一标准，国外Brimo等[5]提出肾脏EAML具有下列3个或3个以上指标高度提示其恶性生物学行为：①非典型上皮样细胞比例≥70%；②核分裂计数≥2个/10HP；③非典型核分裂像；④坏死。笔者根据上述标准准确地分类了78%临床恶性和100%临床良性的EMAL。另外，Nese等[4]研究表明纯EAML的5个不良预后参数：并发结节性硬化症或普通型血管平滑肌脂肪瘤；坏死；肿瘤大小>7 cm；肾外扩散和/或肾静脉侵犯；癌样生长方式。其中肿瘤少于两个不良预后参数具有低度危险的疾病进展；肿瘤存在2～3个不良预后参数具有“中间危险度”的疾病进展；而肿瘤大于4个或以上不良预后参数者则被认为具有高危疾病进展。统计具有3个或以上不良预后参数的肿瘤中，80%存在疾病进展。而多变量逻辑回归分析表明只有“癌样生长方式”和“肾外扩散和/或肾静脉受累”两个参数具有独立的显著的预后意义。这两组独立的报道对EAML临床病理学特征与不良预后的关系做了较全面的深入探讨，但目前尚无统一标准，有待进一步研究予以证实。本组3例EAML肿瘤最大径均小于7 cm，大体上均未见肾外扩散或肾静脉浸润，例1显示癌样生长方式（封三图1），其余2例均显示弥漫片状排列。所有肿瘤内均未见凝固性坏死。非典型上皮样细胞成分比例分别约为40%、55%及60%；核分裂像（1-2）/10HPF。按照Brimo等预后评估标准，仅核分裂计数部分区可达2/10HPF，显然没有高度提示其有恶性生物学行为，而按照上述Nese等预后评估标准，提示5个不良预后参数中，本组第一例具有巢状的癌样生长方式，符合其中一条参数标准，其余两例均未达到不良预后参数标准，提示3例肿瘤均具有低度危险性疾病进展的生物学行为，目前分别随访12个月、8个月、24个月后均未见肿瘤复发和转移的证据。
综上所述，肾EAML是一种具有恶性潜能的间叶性肿瘤，某些临床病理学特征可能预示其不良的生物学行为。详细的组织病理学检查、适当时候辅以免疫组织化学染色对其鉴别诊断必不可少。同时，对于某些具有低危型进展风险的EAML患者，需长期进行临床随访。
[参考文献]
[1] Eble JN，Sauter G，Epstein JI，et al. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs[M]. Lyon： IARC Press，2004，68-69.
[2] Zamboni G，Pea M，Martignomi G，et al. Clear cell “sugar” tumor of the pancreas A novel member of the family of lesions characteriaed by the presence of perivascular epithelioid cells[J]. Am J Surg Pathol，1996，20（6）：722-730.
[3] Arrabal-Polo MA，Arrabal-Martin M，Palao-Yago F，et al. Wünderlich syndrome from a malignant epithelioid angiomyolipoma[J]. Urol J，2009， 6（1）：50-53.
[4] Nese N，Martignoni G，Fletcher CD，et al. Pure epithelioid PEComas （So-Called epithelioid angiomyolipoma）of the kidney：A clinicopathologic study of 41 cases：detailed assessment of morphology and risk stratification[J]. Am J Surg Pathol，2011，35（2）：161–176.
[5] Brimo F，Robinson B，Guo C，et al. Renal epithelioid angiomyolipoma with atypia：A series of 40 cases with emphasis on clinicopathologic prognostic indicators of malignancy[J]. Am J Surg Pathol，2010，34（5）：715-722.
（收稿日期：2012-08-28）
[关键词] 肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤；免疫组织化学；黑色素瘤相关抗原
[中图分类号] R737.11 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）33-0095-02
肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤（epithelioid angiomyolipoma，EAML）是血管平滑肌脂肪瘤的罕见亚型，与经典型不同的是以上皮样细胞为主，同时具有经典型血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）的三种成分，是一种具有恶性潜能的间叶性肿瘤，且EAML易与肾细胞癌等其他恶性肿瘤相混淆。2009年1月～2011年2月对我院3例EAML的临床表现、病理诊断要点和免疫组化结果进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2009年1月～2011年2月间3例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤完整的临床和病理资料，年龄30～53岁，平均37岁，均为男性，其中2例表现为腰部疼痛，1例出现肉眼血尿；3例中1例发生在左肾、2例发生在右肾；1例术前考虑为错构瘤、2例疑为肾癌；1例行根治性肾切除术、2例行肾部分切除术。
1.2方法
标本经仔细取材、10%中性福尔马林固定、常规石蜡包埋、切片、HE染色，并用Envision法进行免疫组化染色，所用抗体黑色素瘤相关抗原HMB-45、Melan-A、平滑肌肌动蛋白SM-Actin、细胞增殖标记Ki-67、S-100蛋白等来自Dako公司。
2 结果
2.1 临床资料
病例1：男性45岁，主诉右腰部酸痛10年，肉眼血尿伴尿频尿急1年，术后随访12个月；病例2：男性，30岁，主诉为左腰疼痛1年，术后随访8个月；病例3：主诉体检发现左肾占位数日，术后随访24个月。其中病例1术前CTU提示右肾占位。3例均行根治性肾切除术。
2.2 大体检查
3例肿瘤均局限于肾实质内，瘤体大小分别为5 cm×4 cm×3 cm，5.5 cm×4.5 cm×2.5 cm及4.5 cm×3.5 cm×3 cm，切面以灰白色为主，散在斑驳状灰黄区；例1显示局灶出血；其余均未见出血、坏死及囊性变。3例肿瘤均未见肾外扩散或大体肾静脉瘤栓。
2.3镜检
3例肿瘤均以增生的上皮样细胞为主，例1均呈巢状生长（封三图1），细胞轻度至中度异形，胞浆嗜酸性，偶见核分裂象，局部血管周围见少量平滑肌增生，肿瘤边缘见极少量脂肪组织。其余两例大部分呈实性片状生长，部分区细胞异型性明显（封三图2），胞浆丰富，可见核分裂象，未见明确包膜浸润。
2.4 免疫组化
例1肿瘤细胞弥漫阳性表达黑色素相关抗原HMB-45、Melan-A（封三图3、4），不表达CK、RCC、S-100。例2肿瘤细胞除了弥漫表达黑色素标记物外，局灶表达SM-Actin（封三图5）。例3肿瘤细胞弥漫表达HMB-45，Melan-A，局灶表达SM-Actin，核增殖指数Ki-67少于5%（封三图6）。后两例肿瘤细胞均不表达肾细胞癌标记物（CK、RCC、CD10）及S-100。
3 讨论
3.1 起源
AML是一种间叶性肿瘤，曾被认为是良性错构瘤，现认为肾AML起源于未受抑制的和异常分化的肾间充质细胞，因肾AML与血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）有着相似的上皮样细胞形态和免疫表型特征，认为可能起源于同种肾间充质细胞[1]。2004年版WHO肿瘤分类将AML定义为起源于血管周上皮样细胞（PEC）的一种肿瘤性病变，并将其组织学类型分为经典型和上皮样型（EAML）[2]。1996年Zamboni等[1]提出，PEC组成的肿瘤包括AML、淋巴管肌瘤病以及肺和胰腺的透明细胞“糖”瘤，其共同特点是肿瘤细胞具有黑色素和肌源性双向分化潜能，因此AML免疫组化黑色素标记阳性，同时不同程度表达平滑肌标记物。
3.2诊断
3.2.1临床表现 肾EAML患者临床可无症状，也可出现腰区酸痛、血尿、包块、发热等，文献报道[3]男女发病率相似，诊断时平均年龄38岁。本组3例患者均为男性，年龄30～53岁，由于该病种少见，现有病例不足以显示明显的性别倾向；其中1例体检发现，2例主诉为腰部疼痛；3例中1例发生在左肾，2例发生在右肾；1例术前考虑为错构瘤，2例疑为肾癌。
3.2.2 组织学形态诊断 EAML以增生的上皮样细胞为主，与经典型AML相比，往往缺少脂肪成分，常可见细胞核的间变、核分裂象、血管浸润、坏死和肾周脂肪组织浸润，常伴明显出血[2]。究竟上皮样成分占肿瘤成分的多少比例才诊断为EAML目前尚无定论，本组3例上皮样成分占40%～60%。
3.2.3 免疫组织化学诊断 Nese等[4]报道EAML肿瘤细胞CK、CAM5.2和上皮细胞膜抗原阴性，但可表达一个或多个黑色素细胞标记如HMB45、小眼转录因子、melan-A、酪氨酸酶等以及一个或更多的肌源性标记物（平滑肌肌动蛋白和肌特异性肌动蛋白）。肿瘤以梭形细胞组织学表现表达平滑肌细胞标记，肿瘤以上皮样形态为主的广泛区域倾向于更一贯的表达黑色素细胞标记[4]。本组3例均弥漫表达HMB-45、MelanA，两例局灶表达SM-Actin，3例肿瘤均不表达CK、CK7、RCC、CD10及S-100等。 3.3 鉴别诊断
由于EAML组织形态上以上皮样细胞成分为主，某些表现为粘附性的癌样生长方式，同时存在不同程度的核异型、核分裂及坏死等，易与其他恶性肿瘤相混淆，包括具有颗粒细胞特征的肾细胞癌、肉瘤样肾细胞癌及尿路上皮癌，恶性黑色素瘤及其他纯肉瘤等。结合上述组织学特征以及必要时辅以恰当免疫标记有助于准确的鉴别EAML。通常肾细胞癌及尿路上皮癌表达上皮性标记物而不表达黑色素分化产物；肉瘤样癌常见经典的透明细胞癌及尿路上皮癌区域，瘤细胞高度异性，可见梭形细胞坏死，核分裂相多见，免疫组化表达CK，可不同程度表达Vim，不表达黑色素标记物；而恶性黑色素瘤除了黑色素分化之外还表达S-100蛋白，一般无肌源性分化。
3.4 预后意义
EAML的肿瘤组织病理学形态与不良预后的关系目前尚无统一标准，国外Brimo等[5]提出肾脏EAML具有下列3个或3个以上指标高度提示其恶性生物学行为：①非典型上皮样细胞比例≥70%；②核分裂计数≥2个/10HP；③非典型核分裂像；④坏死。笔者根据上述标准准确地分类了78%临床恶性和100%临床良性的EMAL。另外，Nese等[4]研究表明纯EAML的5个不良预后参数：并发结节性硬化症或普通型血管平滑肌脂肪瘤；坏死；肿瘤大小>7 cm；肾外扩散和/或肾静脉侵犯；癌样生长方式。其中肿瘤少于两个不良预后参数具有低度危险的疾病进展；肿瘤存在2～3个不良预后参数具有“中间危险度”的疾病进展；而肿瘤大于4个或以上不良预后参数者则被认为具有高危疾病进展。统计具有3个或以上不良预后参数的肿瘤中，80%存在疾病进展。而多变量逻辑回归分析表明只有“癌样生长方式”和“肾外扩散和/或肾静脉受累”两个参数具有独立的显著的预后意义。这两组独立的报道对EAML临床病理学特征与不良预后的关系做了较全面的深入探讨，但目前尚无统一标准，有待进一步研究予以证实。本组3例EAML肿瘤最大径均小于7 cm，大体上均未见肾外扩散或肾静脉浸润，例1显示癌样生长方式（封三图1），其余2例均显示弥漫片状排列。所有肿瘤内均未见凝固性坏死。非典型上皮样细胞成分比例分别约为40%、55%及60%；核分裂像（1-2）/10HPF。按照Brimo等预后评估标准，仅核分裂计数部分区可达2/10HPF，显然没有高度提示其有恶性生物学行为，而按照上述Nese等预后评估标准，提示5个不良预后参数中，本组第一例具有巢状的癌样生长方式，符合其中一条参数标准，其余两例均未达到不良预后参数标准，提示3例肿瘤均具有低度危险性疾病进展的生物学行为，目前分别随访12个月、8个月、24个月后均未见肿瘤复发和转移的证据。
综上所述，肾EAML是一种具有恶性潜能的间叶性肿瘤，某些临床病理学特征可能预示其不良的生物学行为。详细的组织病理学检查、适当时候辅以免疫组织化学染色对其鉴别诊断必不可少。同时，对于某些具有低危型进展风险的EAML患者，需长期进行临床随访。
[参考文献]
[1] Eble JN，Sauter G，Epstein JI，et al. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs[M]. Lyon： IARC Press，2004，68-69.
[2] Zamboni G，Pea M，Martignomi G，et al. Clear cell “sugar” tumor of the pancreas A novel member of the family of lesions characteriaed by the presence of perivascular epithelioid cells[J]. Am J Surg Pathol，1996，20（6）：722-730.
[3] Arrabal-Polo MA，Arrabal-Martin M，Palao-Yago F，et al. Wünderlich syndrome from a malignant epithelioid angiomyolipoma[J]. Urol J，2009， 6（1）：50-53.
[4] Nese N，Martignoni G，Fletcher CD，et al. Pure epithelioid PEComas （So-Called epithelioid angiomyolipoma）of the kidney：A clinicopathologic study of 41 cases：detailed assessment of morphology and risk stratification[J]. Am J Surg Pathol，2011，35（2）：161–176.
[5] Brimo F，Robinson B，Guo C，et al. Renal epithelioid angiomyolipoma with atypia：A series of 40 cases with emphasis on clinicopathologic prognostic indicators of malignancy[J]. Am J Surg Pathol，2010，34（5）：715-722.
（收稿日期：2012-08-28）