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摘 要 目的：观察沙利度胺联合化疗治疗初发多发性骨髓瘤（MM）的疗效。方法：23例采用沙利度胺联合化疗，沙利度胺自化疗开始给药，起始剂量100mg/日，2周后逐渐增加至200～300mg，每日睡前服用，维持至少半年。在沙利度胺治疗同时联合VAD方案化疗。结果：23例初发MM，6例达完全缓解，13例获部分缓解，总有效率82.6%。结论：沙利度胺联合化疗治疗初发多发性骨髓瘤具有疗效明显，不良反应少，耐受性好等优点。
关键词 沙利度胺 VAD方案 联合 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞克隆增生性疾病，老年人多见。常规治疗MM的有效率50%～70%，但大剂量化疗与自体造血干细胞移植可改善MM的缓解率，延缓疾病进展。我们自2003年6月～2008年12月开始应用沙利度胺联合VAD方案治疗23例初发MM的患者，现报告如下。
资料与方法
临床资料：本组患者男15例，女8例；年龄53～71岁，平均62岁。IgG型13例；IgA型5例；IgD型3例；轻链型1例；不分泌型1例。Ⅱa期1例，Ⅱb期5例，Ⅲa期1例，Ⅲb型4例。
治疗方法：沙利度胺（反应停）每晚顿服，起始剂量100mg/日，每周增加50～100mg，2周后增加到200～300mg/日维持治疗。长春新碱（VCR）0.5mg/日，静脉滴注，第1～4天；多柔比星（ADR）10mg/日，静脉滴注，第1～4天；地塞米松（DXM）40g/日，第1～4，9～12，17～20天，每4周为1个疗程。
疗效评定：依据M蛋白和骨髓象及临床症状，将疗效分为4级疗效标准［1］：①CR：临床上无MM相关症状，血象HB≥90g/L，白细胞≥4×10g /L，血小板≥100×10g/L，骨髓浆细胞≤5%，M蛋白消失，尿本-周氏蛋白阴性；②PR：血清M蛋白，尿本-周氏蛋白，BM浆细胞均较治疗前下降50%，血象有所改善，未达CR标准，临床MM相关症状明显减轻；③进步：各项指标未达PR标准但较治疗前均有好转；④无效：未达进步标准，甚至恶化。
结 果
治疗效果：23例初发MM中6例达完全缓解，13例获部分缓解，总有效率82.6%。6例完全缓解患者，中位用药时间16个月，均未复发而仍在维持治疗中，13例部分缓解患者中，1例13个月后因肾功能衰竭，肺部感染死亡，3例于用药后15个月到20个月复发，而改用“MP”方案治疗。余患者仍在维持治疗中，中位用药时间12个月。
不良反应及处理：7例患者在治疗过程中出现恶心、呕吐，5例患者出现轻中度骨髓抑制，经对症处理后好转继续治疗，15例患者出现不同程度的便秘，给予多饮水、高纤维素饮食，麻仁润肠丸等对症治疗后缓解。9例出现颜面部浮肿或嗜睡症状，经对症治疗和用药时间延长，症状好转。1例出现静脉血栓、经皮下注射低分子肝素治疗后症状缓解。1例口服沙利度胺后出现皮疹，减量并应用抗过敏药物后好转。
讨 论
沙利度胺又名反应停，早在20世纪60年代就已发现抗妊娠反应药物反应停的致畸作用与其抑制正常血管生成效应有关，并认为它具有免疫调节作用，发现MM中存在与疾病活动性相关的血管生成现象，衍生了沙利度胺对MM的治疗性应用,成为继常规烷化剂与皮质激素后的治疗MM的第三大类药物［2］。
沙利度胺治疗MM具有以下机制：①抗血管新生作用。抑制bFGF、VEGF的表达或阻断bFGF、VEGF对血管内皮细胞的刺激诱导的MAPK信号通路作用或抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）。②直接作用骨髓瘤细胞。通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞和BMSC的增生并杀伤肿瘤细胞。③调节细胞因子的分泌。调节黏附分子的表达，阻断MM细胞与BMSC的相互黏连，有效的干扰MM细胞与骨髓微环境的相互作用。④免疫调节作用。刺激细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的增生，促进1L-2与IFN-γ杀伤力，增强NK细胞对瘤细胞的杀伤力，增强其对抗骨髓瘤细胞的活性与数量。⑤对骨髓瘤细胞基因的影响。应用基因表达发现沙利度胺治疗前后的骨髓瘤细胞有55个基因表达差异。因此沙利度胺广泛应用于MM的治疗。近年来单用沙利度胺以及和其它药物联合治疗初发MM的报告逐渐增加。华晓莹等［3］应用沙利度胺联合地塞米松治疗MM，结果总有效率为85%。体外研究也表明沙利度胺能增强地塞米松对MM细胞的凋亡作用［4］，为二者的联合应用提供了理论依据。
国外有统计资料显示VAD方案治疗MM，CR率50%，PR率10%，疗效较好可能与大剂量DXM能够导致浆细胞的凋亡有关。我们将沙利度胺与VAD方案联合起来治疗MM 23例，总有效率达到82.6%，疗效确切。与单纯VAD方案治疗MM比较有可能延长患者的总体生存期。
沙利度胺的不良反应主要为嗜睡、静脉血栓形成、周围神经炎、皮疹和便秘等。本组病例中，虽然出现一些不良反应，经对症处理，绝大多数患者均能耐受，不影响正常治疗，可能与我们所用剂量较小有关。沙利度胺的最佳剂量尚不确定。国外报道采用沙利度胺治疗MM的有效剂量是500～800mg/日，而我国学者多采用300～400mg/日剂量。有研究结果［5］表明，应用中位剂量175mg/日，治疗MM亦能取得较好疗效。因沙利度胺的毒性明显低于大剂量，并且对小剂量无反应的MM患者，增加沙利度胺剂量后仍无反应，而不良反应增加。本组结果表明，沙利度胺联合VAD方案治疗MM是安全有效的，可以作为初发MM治疗的新选择。当然，随着沙利度胺联合VAD方案治疗MM例数的不断扩大，沙利度胺的剂量多少和临床不良反应有待进一步探讨和观察。
参考文献
1 姚尔固.血液科临床备忘录［M］.北京:人民军医出版社,2006:319.
2 Cavenagh JD,Oakervee H.Thalidomide in multiple myeloma:Carrent status and future prospects［J］.Brit J Hematol,2003,120:18-26.
3 华晓莹,曹祥山,谢晓宝,等.小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床观察［J］.白血病·淋巴瘤,2006,15（5）:373-374.
4 刘丽辉,武永吉.反应停治疗多发性骨髓瘤的机制和临床应用［J］.临床血液学杂志,2002,15（3）:138.
5 Johnston RE,Abdaua SH.Thalidomide in low doses is effective for the treat ment of resistant or relapsed multiple myeloma and for plasma cell leukaemia［J］.Leuk Lymphoma,2002,43（2）:351-354.
关键词 沙利度胺 VAD方案 联合 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞克隆增生性疾病，老年人多见。常规治疗MM的有效率50%～70%，但大剂量化疗与自体造血干细胞移植可改善MM的缓解率，延缓疾病进展。我们自2003年6月～2008年12月开始应用沙利度胺联合VAD方案治疗23例初发MM的患者，现报告如下。
资料与方法
临床资料：本组患者男15例，女8例；年龄53～71岁，平均62岁。IgG型13例；IgA型5例；IgD型3例；轻链型1例；不分泌型1例。Ⅱa期1例，Ⅱb期5例，Ⅲa期1例，Ⅲb型4例。
治疗方法：沙利度胺（反应停）每晚顿服，起始剂量100mg/日，每周增加50～100mg，2周后增加到200～300mg/日维持治疗。长春新碱（VCR）0.5mg/日，静脉滴注，第1～4天；多柔比星（ADR）10mg/日，静脉滴注，第1～4天；地塞米松（DXM）40g/日，第1～4，9～12，17～20天，每4周为1个疗程。
疗效评定：依据M蛋白和骨髓象及临床症状，将疗效分为4级疗效标准［1］：①CR：临床上无MM相关症状，血象HB≥90g/L，白细胞≥4×10g /L，血小板≥100×10g/L，骨髓浆细胞≤5%，M蛋白消失，尿本-周氏蛋白阴性；②PR：血清M蛋白，尿本-周氏蛋白，BM浆细胞均较治疗前下降50%，血象有所改善，未达CR标准，临床MM相关症状明显减轻；③进步：各项指标未达PR标准但较治疗前均有好转；④无效：未达进步标准，甚至恶化。
结 果
治疗效果：23例初发MM中6例达完全缓解，13例获部分缓解，总有效率82.6%。6例完全缓解患者，中位用药时间16个月，均未复发而仍在维持治疗中，13例部分缓解患者中，1例13个月后因肾功能衰竭，肺部感染死亡，3例于用药后15个月到20个月复发，而改用“MP”方案治疗。余患者仍在维持治疗中，中位用药时间12个月。
不良反应及处理：7例患者在治疗过程中出现恶心、呕吐，5例患者出现轻中度骨髓抑制，经对症处理后好转继续治疗，15例患者出现不同程度的便秘，给予多饮水、高纤维素饮食，麻仁润肠丸等对症治疗后缓解。9例出现颜面部浮肿或嗜睡症状，经对症治疗和用药时间延长，症状好转。1例出现静脉血栓、经皮下注射低分子肝素治疗后症状缓解。1例口服沙利度胺后出现皮疹，减量并应用抗过敏药物后好转。
讨 论
沙利度胺又名反应停，早在20世纪60年代就已发现抗妊娠反应药物反应停的致畸作用与其抑制正常血管生成效应有关，并认为它具有免疫调节作用，发现MM中存在与疾病活动性相关的血管生成现象，衍生了沙利度胺对MM的治疗性应用,成为继常规烷化剂与皮质激素后的治疗MM的第三大类药物［2］。
沙利度胺治疗MM具有以下机制：①抗血管新生作用。抑制bFGF、VEGF的表达或阻断bFGF、VEGF对血管内皮细胞的刺激诱导的MAPK信号通路作用或抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）。②直接作用骨髓瘤细胞。通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞和BMSC的增生并杀伤肿瘤细胞。③调节细胞因子的分泌。调节黏附分子的表达，阻断MM细胞与BMSC的相互黏连，有效的干扰MM细胞与骨髓微环境的相互作用。④免疫调节作用。刺激细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的增生，促进1L-2与IFN-γ杀伤力，增强NK细胞对瘤细胞的杀伤力，增强其对抗骨髓瘤细胞的活性与数量。⑤对骨髓瘤细胞基因的影响。应用基因表达发现沙利度胺治疗前后的骨髓瘤细胞有55个基因表达差异。因此沙利度胺广泛应用于MM的治疗。近年来单用沙利度胺以及和其它药物联合治疗初发MM的报告逐渐增加。华晓莹等［3］应用沙利度胺联合地塞米松治疗MM，结果总有效率为85%。体外研究也表明沙利度胺能增强地塞米松对MM细胞的凋亡作用［4］，为二者的联合应用提供了理论依据。
国外有统计资料显示VAD方案治疗MM，CR率50%，PR率10%，疗效较好可能与大剂量DXM能够导致浆细胞的凋亡有关。我们将沙利度胺与VAD方案联合起来治疗MM 23例，总有效率达到82.6%，疗效确切。与单纯VAD方案治疗MM比较有可能延长患者的总体生存期。
沙利度胺的不良反应主要为嗜睡、静脉血栓形成、周围神经炎、皮疹和便秘等。本组病例中，虽然出现一些不良反应，经对症处理，绝大多数患者均能耐受，不影响正常治疗，可能与我们所用剂量较小有关。沙利度胺的最佳剂量尚不确定。国外报道采用沙利度胺治疗MM的有效剂量是500～800mg/日，而我国学者多采用300～400mg/日剂量。有研究结果［5］表明，应用中位剂量175mg/日，治疗MM亦能取得较好疗效。因沙利度胺的毒性明显低于大剂量，并且对小剂量无反应的MM患者，增加沙利度胺剂量后仍无反应，而不良反应增加。本组结果表明，沙利度胺联合VAD方案治疗MM是安全有效的，可以作为初发MM治疗的新选择。当然，随着沙利度胺联合VAD方案治疗MM例数的不断扩大，沙利度胺的剂量多少和临床不良反应有待进一步探讨和观察。
参考文献
1 姚尔固.血液科临床备忘录［M］.北京:人民军医出版社,2006:319.
2 Cavenagh JD,Oakervee H.Thalidomide in multiple myeloma:Carrent status and future prospects［J］.Brit J Hematol,2003,120:18-26.
3 华晓莹,曹祥山,谢晓宝,等.小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床观察［J］.白血病·淋巴瘤,2006,15（5）:373-374.
4 刘丽辉,武永吉.反应停治疗多发性骨髓瘤的机制和临床应用［J］.临床血液学杂志,2002,15（3）:138.
5 Johnston RE,Abdaua SH.Thalidomide in low doses is effective for the treat ment of resistant or relapsed multiple myeloma and for plasma cell leukaemia［J］.Leuk Lymphoma,2002,43（2）:351-354.