【摘 要】
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目的 甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种较常见的遗传性有机酸代谢疾病,为常染色体隐性遗传.由于甲基丙二酰辅酶A(methylmalonyI coenzyme A,MMCoA)变位酶(methylmalonyI-CoA mutase,MCM)缺乏或辅酶-5脱氧腺苷钴胺素合成障碍导致MMCoA到琥珀酰辅酶A异构途径中断,体内MMCoA、甲基丙二酰肉碱、甲基丙二
【机 构】
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中国医科大学医学基因组学教研室 教育部医学细胞生物学重点实验室 沈阳 110001 中国医科大学附
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目的 甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种较常见的遗传性有机酸代谢疾病,为常染色体隐性遗传.由于甲基丙二酰辅酶A(methylmalonyI coenzyme A,MMCoA)变位酶(methylmalonyI-CoA mutase,MCM)缺乏或辅酶-5脱氧腺苷钴胺素合成障碍导致MMCoA到琥珀酰辅酶A异构途径中断,体内MMCoA、甲基丙二酰肉碱、甲基丙二酸、丙酸和丙酸肉碱等中间代谢产物蓄积,使患儿出现酸中毒或呼吸窘迫反复发作、生长发育迟缓、智力落后或倒退、嗜睡甚至死亡等一系列临床症状.MMA的病因较为复杂,MMCoA异构过程中所需的不同酶的编码基因发生变异均可导致疾病的发生.MCM缺失型MMA是由甲基丙二酰辅酶A变位酶基因MUT(methylmalonyl CoA mutase,MUT)突变导致,定位于6p21.1.本研究旨在观察MMA患者的临床特征,针对不同临床表现的患者进行相应致病基因的突变分析,为该病的基因诊断和遗传学咨询提供依据.方法 两个核心家系被纳入本研究.根据临床表现、气相色谱和高效液相串联质谱分析,VitB 12负荷试验进行MMA的临床诊断并初步分类,经知情同意后采取患者及父母外周血并提取基因组DNA,采用PCR及测序技术对MMA家系进行MUT基因突变分析.结果 两个家系的患儿符合MMA的临床诊断,表现为反复呕吐、嗜睡、运动障碍,尿中甲基丙二酸增高,血中丙酰肉碱,丙酰肉碱与乙酰比值升高,且家系1患儿为VitB12无效型,家系2患儿为VitB12有效型.,父母非近期婚配.家系1患儿MUT基因存在一个纯合突变c.323G＞A (p.R108H),该突变为错义突变,其父母为近亲结婚,父母均为该突变的杂合携带者,其姐姐也是杂合携带者,表型正常.该突变为已报道的突变.家系2患儿MUT基因存在两个错义杂合突变, 为c.1106G＞A(p.R369H)和c.2000A＞G (p.H667R),分别导致其编码蛋白第369位氨基酸由精氨酸转变为组氨酸和第667位由组氨酸变成精氨酸.先证者的父亲、母亲均为杂合突变子,其中父亲携带有c.1106G＞A(p.R369H)杂合突变,母亲携带有c.2000A＞G (p.H667R)杂合突变.c.2000A＞G (p.H667R)为国际上尚未报道的碱基改变.结论 MUT基因c.323G＞A (p.R108H),c.1106G＞A(p.R369H)和c.2000A＞G (p.H667R)为导致中国汉族MMA的致病突变,c.2000A＞G(p.H667R)为MUT基因的一种新的碱基变异,丰富了MMA致病基因突变数据库.应用气相色谱,串联质谱和基因分析技术能够有效提高MMA诊断准确性,有利于患儿早期诊断,早期治疗.
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