异质性是肿瘤的主要特征之一，是导致肿瘤治疗过程中出现耐药和复发的关键原因。骨肉瘤是一种具有高度异质性的肿瘤，不同患者的骨肉瘤细胞间存在着明显的差异，同一肿瘤内也存在着不同的骨肉瘤细胞亚克隆，骨肉瘤干细胞便是其中特殊的一类亚克隆。它具有极强的耐药能力和转移能力，是导致骨肉瘤发生转移和耐药的主要原因。而且，骨肉瘤内特殊的血管微环境进一步提升了骨肉瘤的异质性。目前，临床上常规的放化疗达不到有效治疗骨肉瘤的目的，迫切需要一种新的治疗方法辅助治疗骨肉瘤。c-Met受体是骨肉瘤的原癌基因，在骨肉瘤的发生发展过程中发挥着至关重要的作用，是治疗骨肉瘤的一个非常有希望的新靶点。在本研究中，我们以靶向药物c-Met抑制剂PF02341066为例，以不同患者来源的骨肉瘤细胞株为研究模型，系统分析c-Met靶向药物在治疗骨肉瘤方面的应用价值，及肿瘤异质性对靶向c-Met治疗骨肉瘤的影响。我们发现，PF02341066对本身具有c-Met自磷酸化活性的骨肉瘤细胞具有显著的促凋亡作用，而且对其肿瘤干细胞也具有明显的抑制作用。但是，骨肉瘤组织中的血管系统能显著降低周围骨肉瘤细胞中c-Met的表达和活性，使原本对PF02341066敏感的骨肉瘤细胞获得耐受凋亡的能力。而且当骨肉瘤细胞形成血管拟态的时候，c-Met的表达和活性也被显著降低，使得原本敏感的骨肉瘤细胞不再应答PF02341066诱导的凋亡。由于骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤，含有丰富的血管和血管拟态。因此，阻断c-Met信号通路并不能在体内抑制骨肉瘤的进展，达不到治疗骨肉瘤的目的。初步分析发现，处于血管微环境中的骨肉瘤细胞可能通过激活VEGFR2的表达来取代对c-Met信号通路的依赖。因此，同时靶向c-Met和VEGFR2有望达到更好地治疗骨肉瘤的效果。