【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以记忆障碍、智力衰退、行为异常和人格改变为特征的神经退行性疾病。由于人口老龄化,AD已经成为当今和未来要面对的全球公共健康的重大挑战之一。养血清脑颗粒（Cerebralcare Granule（?）,CG）是一种偏头痛的中成药,临床上已明确其具有改善AD的作用,目前尚缺乏对其抗AD药效及机制的研究,缺乏对其能否作为一种AD治疗药物的
【基金项目】
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Science and Technology Project of Tianjin,Study on the antidementia effects of Cerebralcare Granule（?） combined with chemical drugs （NO.18ZXXYSY00080）；
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以记忆障碍、智力衰退、行为异常和人格改变为特征的神经退行性疾病。由于人口老龄化,AD已经成为当今和未来要面对的全球公共健康的重大挑战之一。养血清脑颗粒（Cerebralcare Granule（?）,CG）是一种偏头痛的中成药,临床上已明确其具有改善AD的作用,目前尚缺乏对其抗AD药效及机制的研究,缺乏对其能否作为一种AD治疗药物的探索。基于此,本论文通过体外分析化学与药效学相结合的方法,系统研究了CG联合不同化学药物对AD的协同增效作用。此外,本研究提出了AD药物研发新思路:关注小胶质细胞在AD发展的角色,缓解小胶质细胞过度激活介导的慢性神经炎症,促进其从炎症状态转变为吞噬状态,进而加速淀粉样蛋白的清除以改善AD患者认知能力缺陷。本研究采用HPLC-QQQ-MS/MS技术,共鉴定了包括芍药苷、阿魏酸等在内的28个成分,然后探讨了CG分别联合美金刚和多奈哌齐对不同AD模型小鼠的认知能力缺陷改善作用。基于本研究提出的AD药物研发思路,筛选了CG中两个主要成分芍药苷与阿魏酸,采用纳米微乳技术同时包载这两个化合物,形成双分子载药系统,提高了其脑靶向性和生物利用度,增强了对AD的治疗效果。本研究发现CG联合金刚能够显著改善APP/PS1小鼠的认知能力缺陷,其协同机制可能与通过抑制BACE1与APP的表达进而减少Aβ沉积以及调节突触可塑性有关。CG联合金刚能够显著提高D-半乳糖诱导的炎性衰老小鼠学习记忆能力,其协同机制可能与提高机体抗氧化酶活性;缓解氧化应激损伤以及抑制NFκB通路激活,减少炎症因子产生;提高海马组织Ach E水平有关。双分子载药纳米微乳能够抑制小胶质细胞过度激活引发的慢性神经炎症,显著提高Aβ清除率,缓解APP/PS1小鼠神经元病理损伤,最终表现为AD小鼠认知能力缺陷的改善。综上所述,本文系统的评价了养血清脑颗粒分别联合美金刚、多奈哌齐改善阿尔茨海默病的协同增效机制及其药效物质基础,为扩大临床适应症提供参考。
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