【摘 要】
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胆汁淤积是肝损伤最普遍的表现之一,长期胆汁淤积可发展为纤维化、肝硬化甚至癌变。目前,仅有两种药物被美国FDA批准用于治疗胆汁淤积,但是这两种药物的临床使用受限于毒副作用及有效性,所以亟待发现新的针对胆汁淤积的治疗靶点和药物。别嘌呤醇（AP）是一种尿酸（UA）合成的抑制剂,据报道可以预防一些肝病中的肝损伤。同时高尿酸与多种肝脏疾病相关,例如非酒精性脂肪肝、孕期胆汁淤积等。然而,关于可溶性UA在胆汁淤
【基金项目】
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the National Natural Science Foundation of China （No.81673523）；
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胆汁淤积是肝损伤最普遍的表现之一,长期胆汁淤积可发展为纤维化、肝硬化甚至癌变。目前,仅有两种药物被美国FDA批准用于治疗胆汁淤积,但是这两种药物的临床使用受限于毒副作用及有效性,所以亟待发现新的针对胆汁淤积的治疗靶点和药物。别嘌呤醇（AP）是一种尿酸（UA）合成的抑制剂,据报道可以预防一些肝病中的肝损伤。同时高尿酸与多种肝脏疾病相关,例如非酒精性脂肪肝、孕期胆汁淤积等。然而,关于可溶性UA在胆汁淤积中的作用以及UA的耗竭是否是用AP治疗胆汁淤积性肝损伤的机制尚不清楚。在本研究中,我们发现AP可以减轻α-萘酰异硫氰酸酯（ANIT）诱导的小鼠肝内胆汁淤积模型的肝损伤。AP对ANIT小鼠肝脏中谷胱甘肽、炎症因子和胆汁酸代谢无显著影响,说明AP不是通过降低氧化应激、抑制炎症反应以及降低胆汁酸合成或增加胆汁酸排泄来改善ANIT诱导的肝损伤。值得关注的是,我们发现AP显著改善了ANIT小鼠肝脏的脂肪酸β氧化,而这与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通路的激活有关。进一步实验证明,AP对胆汁淤积性肝损伤的保护作用并不能归因于其对UA合成的抑制,因为外源性和内源性UA都可以通过抑制核因子κB（NF-κB）介导的炎症反应而保护ANIT小鼠的肝损伤。综上所述,AP和可溶性UA均可改善ANIT小鼠的胆汁淤积肝损伤。本研究为AP的“老药新用”以及UA在胆汁淤积性肝损伤中的作用提供了一个新的视角。
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