【摘 要】
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溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性复发性的炎症性疾病,能够显著增加结肠癌的风险,导致患者丧失生活能力。此外,结肠癌是导致UC患者死亡的主要原因。目前认为,UC的发病机制是易感基因、环境、饮食、肠道菌群、宿主免疫反应、肠道屏障等复杂因素相互作用的结果。而免疫稳态的破坏已被普遍认为是UC发病机制中的主要参与者。然而,目前基于免疫调节的疗法的总体缓解率仍然不能令人满意。
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溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性复发性的炎症性疾病,能够显著增加结肠癌的风险,导致患者丧失生活能力。此外,结肠癌是导致UC患者死亡的主要原因。目前认为,UC的发病机制是易感基因、环境、饮食、肠道菌群、宿主免疫反应、肠道屏障等复杂因素相互作用的结果。而免疫稳态的破坏已被普遍认为是UC发病机制中的主要参与者。然而,目前基于免疫调节的疗法的总体缓解率仍然不能令人满意。因此,发现新的治疗UC的药物以及探索新的免疫治疗相关靶点亟待解决。四逆散(Si-Ni-San,SNS)通过数千年的临床实践以及最近的基础研究已被发现能够有效缓解UC,然而SNS保护UC的具体机制尚未完全阐明。目的:本课题旨在阐明SNS对DSS诱导的慢性实验性结肠炎的治疗作用及其潜在免疫作用机制。方法:本课题首先利用超高效液相-质谱联用的方法评价制备的四逆散水煎剂的主要物质基础;接着建立间歇性DSS诱导的慢性实验性结肠炎小鼠模型明确SNS的药效作用;然后利用RNA-seq转录组测序技术、生物信息学分析和实时荧光定量 PCR(real-time quantitative PCR,RT q-PCR)探究 SNS 发挥保护作用的潜在免疫机制;最后采用转录因子富集分析、RT q-PCR和蛋白免疫印迹(Western blot,WB)等方法通过体内和体外实验验证SNS调控Ⅰ型干扰素(interferon,IFN)的作用机制网络。结果:本课题发现SNS显著改善DSS诱导的小鼠体重降低、结肠长度减少、脾脏系数增加、炎症细胞浸润、E-cadherin蛋白缺失和肠道屏障功能破坏。SNS能够显著介导慢性实验性结肠炎小鼠的差异基因表达,通过抑制慢性实验性结肠炎小鼠炎症反应相关通路和基因的表达,包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)通路和白细胞介素(interleukin,IL-17)通路的表达,以及IL-6、IL-12B、IL-17A等,从而显著改善慢性实验性结肠炎。此外,我们还发现SNS能够显著抑制了 DSS诱导的Ⅰ型IFN相关通路的表达及Ⅰ型IFN下游特征基因(type Ⅰ IFN signatures)的 mRNA 水平,包括干扰素刺激基因 15(IFN-stimulated gene 15,Isg15)、干扰素诱导的三角形四肽重复蛋白(IFN-induced proteins with tetratricopeptide repeat 1,Ifit 1)和泛素特异性蛋白酶 18(ubiquitin-specificprotease 18,Usp18),而不是直接下调促炎细胞因子(如IL-6)的产生。体内研究发现SNS能够显著抑制两条Ⅰ型IFN上游通路的表达,包括IFN基因刺激因子(stimulator ofIFN genes,STING)介导的胞质 DNA 感受通路(cytosolic DNA-sensingpathway)和视黄酸诱导基因蛋白 Ⅰ(retinoic acid-inducible gene Ⅰ,RIG-Ⅰ/DDX58)通路。此外,SNS在体内还能够显著抑制Ⅰ型IFN上游和下游转录因子的磷酸化水平,包括TRAF家族相关的NF-κB激活因子连接激酶1(TRAF family member-associated NF-κB activator(TANK)-bindingkinase 1,TBK1)、干扰素调节因子(interferon regulatory factor 3,IRF 3)、IRF7、信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activatoroftranscription,STAT 1)和 STAT2。体外研究进一步发现,SNS 对 TBK1和IRF3介导的Ⅰ型IFN上游信号转导的抑制作用选择性地依赖于不同的上游刺激。SNS还通过直接抑制STAT1和STAT2激活来抑制IFN下游应答基因的表达。结论:本课题发现SNS能够通过抑制Ⅰ型IFN相关通路改善DSS诱导的慢性实验性结肠炎,不仅为解析Ⅰ型IFN反应在结肠炎发生发展中的作用中提供了新见解,而且初步阐明SNS或者源自SNS的生物活性化合物通过干扰Ⅰ型IFN介导的炎症成为治疗UC的新策略。
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