【摘 要】
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研究背景与目的:心血管疾病是导致中国居民死亡的主要原因之一。在过去的20年里,随着我国社会、经济和医疗的发展,人们的生活水平发生显著变化,风湿热及其引起的风湿性心脏瓣膜病（Rheumatic heart valve disease,RHVD）的发生率也显著下降。但是在我国风湿性心瓣膜病的发病率仍然高于发达国家。大量研究表明,RHVD发病机制涉及瓣膜纤维化、瓣膜钙化等,其过程与慢性炎症浸润、细胞基质
【基金项目】
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四川省教育厅重点项目（17ZA0123）； 成都医学院第一附属医院高层次人才科研启动基金（CYFY-GQ09）；
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研究背景与目的:心血管疾病是导致中国居民死亡的主要原因之一。在过去的20年里,随着我国社会、经济和医疗的发展,人们的生活水平发生显著变化,风湿热及其引起的风湿性心脏瓣膜病（Rheumatic heart valve disease,RHVD）的发生率也显著下降。但是在我国风湿性心瓣膜病的发病率仍然高于发达国家。大量研究表明,RHVD发病机制涉及瓣膜纤维化、瓣膜钙化等,其过程与慢性炎症浸润、细胞基质重构等相关,并最终导致瓣膜钙化,引起严重的瓣膜功能障碍。尽管这些研究对瓣膜钙化的发生发展过程进行了深入阐述,但尚未完全阐明瓣膜钙化的确切机制。成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factors,FGFs）具有包括促细胞生长、细胞分化、血管生成、胚胎发育等多种生物学功能,成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23,FGF23）是FGFs中的一员。近年的研究表明FGF23及其受体成纤维生长因子受体4（Fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4）在心肌肥厚、血管内皮损伤、心肌纤维化、动脉粥样硬化等一系列血管疾病中发挥了重要作用,且高表达的FGF23,可促进血管内皮钙盐沉积。可见,FGF23有促进内皮钙化的作用,但其是否可促进心脏瓣膜钙化尚未见文献报道。基于此,本研究选择钙化的人体心脏瓣膜标本为研究对象,测定FGF23/FGFR4在瓣膜钙化结节旁组织中的表达,并检测其中钙盐沉积情况,分析引起瓣膜钙化的危险因素及FGF23/FGFR4与钙盐沉积的相关性,初步探讨FGF23/FGFR4在瓣膜钙化发生发展中的作用,为进一步阐明瓣膜钙化的机制奠定理论基础。材料与方法:选取2020年1月至2021年6月在成都医学院第一附属医院胸心外科住院行手术治疗心脏瓣膜病成人患者为研究对象。选取RHVD二尖瓣狭窄伴钙化患者50例为实验组,非瓣膜钙化的患者30例为对照组。取实验组钙化结节旁的瓣膜组织及对照组非钙化瓣膜组织为检测样本,采用Von Kossa’s矿化结节染色检测两组瓣膜组织中钙盐沉积情况;检测两组瓣膜组织中FGF23、FGFR4m RNA和蛋白的表达情况,并对瓣膜钙盐沉积程度与FGF23、FGFR4表达的相关性进行分析。结果:1.提取两组瓣膜组织中RNA,采用q PCR法检测FGF23、FGFR4m RNA的表达。结果表明,实验组瓣膜钙化结节旁组织中FGF23m RNA的相对表达量明显高于对照组（2.13±0.58,1.37±0.44）,差异有统计学意义（P＜0.005）;同样,实验组瓣膜钙化结节旁组织中FGFR4m RNA的相对表达量明显高于对照组（1.68±0.50,1.26±0.39）,差异有统计学意义（P＜0.005）;2.提取两组瓣膜组织中蛋白,采用Western bolt法检测FGF23、FGFR4蛋白的表达量。结果表明,实验组瓣膜钙化结节旁组织中FGF23蛋白的相对表达量明显高于对照组（0.56±0.18,0.27±0.11）,差异有统计学意义（P＜0.005）;同样,实验组瓣膜钙化结节旁组织中FGFR4蛋白的相对表达量明显高于对照组（0.62±0.17,0.35±0.10）,差异有统计学意义（P＜0.005）;3.对两组瓣膜组织行Von Kossas矿化结节染色,检测其钙盐沉积情况,计算其面积百分比。结果显示,实验组钙化面积百分比明显高于对照组（16.30±6.28,2.10±1.28）,差异有统计学意义（P＜0.005）,表明实验组钙化结节旁的瓣膜组织钙盐沉积明显高于对照组瓣膜组织;4.采用二元Logistic回归法,将两组患者的实验室检验结果、FGF23及FGFR4m RNA表达量进行危险因素分析,单因素Logistic回归分析提示患者纤维蛋白原、白蛋白、白蛋白/纤维蛋白原、脂蛋白a、肌酐和FGF23、FGFR4相对表达量与RHVD瓣膜钙化的发生相关;将上述指标纳入多因素Logistic回归分析,结果表明FGF23、FGFR4m RNA相对表达量是瓣膜钙化的独立危险因素;绘制ROC曲线,比较FGF23、FGFR4对瓣膜钙化的预测价值,提示FGF23m RNA曲线下面积（AUC）为0.84,FGFR4m RNA的AUC值为0.74;5.采用pearson相关性检验,将FGF23及FGFR4相对表达量与瓣膜钙盐相对面积的相关分析表明:实验组钙化结节旁组织及对照组FGF23/FGFR4m RNA相对表达量与对应位置组织的钙盐相对面积呈正相关（r=0.79 P＜0.005;r=0.33 P＜0.005）;同样,其FGF23/FGFR4相对含量与对应位置组织的钙盐相对面积呈正相关（r=0.59 P＜0.005;r=0.56 P＜0.005）。结论:1.风湿性二尖瓣钙化病变旁组织中FGF23及FGFR4的表达升高;2.FGF23及FGFR4升高为瓣膜钙化的危险因素,其表达量与钙盐沉积面积呈正相关;FGF23可能参与了瓣膜钙化的病理过程。
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