随着社会日新月异的发展,恶性肿瘤的发病率也有上升的趋势。目前临床医治恶性肿瘤的手段有手术、化学疗法和放射治疗等,但存在化疗药物选择性差、不良反应多和耐药性等情况,不利于病人的治疗。因此研究新型的抗肿瘤候选药物势在必行。先导化合物的优化和利用优势药效团拼合原理构造新型化合物是发现抗肿瘤先导候选物较为适用和经济的方法,杂化分子可以提供更多的生物靶点,也可以在一定程度上减少毒副作用和增加生物利用度。查耳酮是黄酮类化合物中的重要组成部分,具有广泛的药理作用,特别是其抗肿瘤活性引起了广泛的关注,而且查耳酮结构可以作为合成修饰的多功能支架材料,提高生物利用度和体内耐受性。查耳酮中的α,β-不饱和丙烯酮片段不仅具有生物活性,而且有助于查耳酮转化为不同种类的杂环化合物,为抗肿瘤药物研究提供了结构骨架和思路。喹诺酮类化合物是一种作用于TopoⅡ（DNA促旋酶）、TopoⅣ,从而阻碍DNA复制抑制细菌繁殖的抗菌药。构效关系表明,其作用靶标—拓扑异构酶（Topo）也是抗肿瘤药物作用的重要靶酶。研究表明喹诺酮母核结构中的C-3位羧基虽是抗菌作用必不可少的药效团,但并非是抗肿瘤活性必需的药效团,因此以喹诺酮结构作为抗肿瘤药物研究的母核,可以提高发现抗肿瘤先导化合物的命中概率。为了获得新型抗肿瘤化合物,本课题组将查耳酮结构与喹诺酮母核进行拼接,保留重要药效团,设计将喹诺酮骨架C-3位羧基改造成具有α,β-不饱和丙烯酮结构的新型查耳酮类衍生物,合成具有协同作用的抗肿瘤候选药物。本文以临床使用的抗菌药物氟喹诺酮类左氧氟沙星和环丙沙星为原料,通过Eschweiler-Clarke反应将环丙沙星哌嗪基甲基保护,再与羰基二咪唑（CDI）缩合生成左氧氟沙星咪唑酰胺,接着与丙二酸单乙酯钾盐反应生成酯,将酯水解脱羧成甲基酮,甲基酮再与不同取代基的芳香醛通过Claisen-Schmidt反应生成新型查耳酮类衍生物。所得目标产物结构通过~1H NMR、LC-MS和13C NMR确证。用MTT法评价了所合成的28个目标化合物对A549、CT-26、SGC-7901的体外抗细胞增殖活性。实验结果表明,28个目标化合物对A549、CT-26肿瘤细胞的抗增殖活性均强于母体左氧氟沙星和环丙沙星,其抑制率与目标产物呈浓度依赖性。对A549的抑制作用强于CT-26,对SGC-7901的抑制作用相对较差。其中化合物5b、5c、5d、5h、5j、6b、6c、6j对A549抗肿瘤活性的IC50＜5.0μmol/L,强于母体和多柔比星。化合物5c对CT-26抗肿瘤活性的IC50＜5.0μmol/L,和多柔比星活性相当。5f、5m对SGC-7901抗肿瘤活性强于多柔比星活性。带有卤代苯环和硝基（5b、5c、5d、5h、6b、6c、6d、6j）的活性要强于含有供电子基（5e、5f、5g、5i、6e、6f、6g、6h、6k）的芳香环化合物;含有喹啉基团（5j、6l）的目标化合物要强于双取代氟喹诺酮（5l、5m、6n、6o）的查耳酮衍生物。5b、5c、5d、5h、5j、6b、6j对A549的IC50值,5f、5m对SGC-7901的IC50值均小于对照品多柔比星,可进一步研究成为新型查耳酮类抗肿瘤候选药物。综上所述,将喹诺酮母核与查耳酮结构优势药效团进行拼接,将喹诺酮骨架C-3位改造成具有α,β-不饱和酮结构的新型查耳酮类衍生物。脂溶性增强,具有较强的抗肿瘤活性,为抗肿瘤候选药物研究提供了新的思路。