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研究背景糖尿病黄斑水肿（Diabetic macular edema,DME）是非增生期糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy,DR）患者视力损害的主要原因,及时有效地治疗DME对改善DR患者视功能和生活质量均具有重要意义。以雷珠单抗为代表的抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）类药物玻璃体内注射是目前DME治疗的重要方式。然而,临床上在接受至少连续三次雷珠单抗眼内注射治疗后,仍有一部分DME患眼的水肿难以消退或短暂消退后即复发,这些对雷珠单抗治疗反应不佳的DME常被统一归类为难治性DME。对于难治性DME,目前临床上常用的治疗方法有抗VEGF类药物转换治疗（常用的转换替代药物为阿柏西普）、地塞米松玻璃体内植入剂(Ozurdex?)玻璃体内注射以及玻璃体切除术（Pars plana vitrectomy,PPV）联合内界膜剥除（Internal limiting membrane peeling,ILMP）。但对于难治性DME,上述三种疗法在安全性和有效性上是否存在优劣之分,目前尚无定论。目的观察玻璃体内注射阿柏西普、玻璃体内注射地塞米松植入剂以及PPV联合ILMP三种方法治疗难治性DME的临床效果,并将三者的安全性和有效性进行分析和比较,同时评估基线指标与治疗后6个月视力预后的相关性。方法回顾2018年8月至2021年8月就诊于郑州大学第一附属医院眼科的DME患者资料,将其中随诊规律、临床资料齐全的难治性DME患者纳入研究。收集患者性别、年龄、病史、最佳矫正视力（Best corrected visual acuity,BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（Central macula thickness,CMT）、眼压、眼部查体、辅助检查及检验结果。最终本研究共纳入难治性DME患者98例（120只眼）,其中男性40例（47只眼）,女性58例（73只眼）,患者平均年龄57.85±9.63岁。根据治疗方式不同,将患者分为3组,A组:接受阿柏西普T＆E方案治疗（所有患眼初始3个月连续每月注射1针,此后每两个月注射1针,随访期内共计进行4针阿柏西普注射治疗）,共34例（50只眼）;B组:接受地塞米松植入剂(Ozurdex?)眼内注射治疗,共27例（30只眼）;C组:接受PPV联合ILMP治疗,共37例（40只眼）。所有患者治疗后随访时间均≥6个月。分析治疗后1个月、3个月、6个月时各组患眼的BCVA、CMT及组间差异,并比较各组患眼治疗相关并发症的发生情况。BCVA在纳入分析前均转换为log MAR格式表示。使用SPSS 25.0统计学软件分析数据,所有计量资料进行W正态性检验后,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示。采用重复测量方差分析进行三组间治疗方法主效应、时间效应和交互效应的研究,比较各组在不同时间点log MAR BCVA、CMT的组间差异,若存在交互效应,则使用独立效应进一步分析,两两比较采用LSD-t检验。采用卡方检验比较组间分类资料的差异性。采用Pearson相关分析评估基线指标与治疗后6个月视力预后的相关性。以α=0.05为检验水准,P＜0.05差异具有统计学意义。结果1、BCVA组内比较:A组患眼在接受阿柏西普眼内注射治疗后1个月、3个月、6个月时视力较治疗前均有显著提升（均P＜0.05）,治疗后3个月时的视力较1个月时进一步改善（P=0.004）,并在治疗后6个月视力趋于稳定（与治疗后3个月相比,P=0.413）;B组患眼在接受玻璃体内地塞米松植入剂注射后1个月时视力较治疗前显著提高（P＜0.001）,但在治疗后3个月、6个月随访时,该组患眼视力呈现持续性回落,并在治疗后6个月降至与术前相近水平（P=0.287）。与治疗后1个月时相比,治疗后3个月、6个月的视力回落均具有统计学意义（均P＜0.05）;C组接受PPV联合ILMP术后的视力疗效出现较晚,术后1个月时的视力与术前并无显著差异（P=0.095）,但在治疗后3个月时出现视力显著提升（P＜0.001）,并且在术后6个月时视力仍可维持在相对较好水平（与治疗前相比,P＜0.001）。2、BCVA组间比较:三组患眼治疗前的基线视力并无显著差异(PABC=0.535);治疗后1个月时A组、B组患眼视力均显著优于C组（均P＜0.05）;但伴随着此后C组患眼视力的提升以及B组患眼视力的下降,在治疗后3个月、6个月时,A组与C组患眼视力均显著优于B组（均P＜0.05）,A、C组患眼在治疗后3个月、6个月的视力恢复相当,并无显著差异（均P＞0.05）。3、CMT组内比较:与治疗前相比,A组在接受阿柏西普眼内注射治疗后1个月CMT即显著降低（P＜0.001）,并在治疗后3个月和6个月时CMT仍可持续维持在低水平（与治疗前相比,均P＜0.05;与1个月时相比,均P＞0.05）;B组在接受玻璃体内地塞米松植入剂注射后1个月、3个月、6个月的CMT呈现先下降后升高的趋势,与治疗前相比,治疗后1个月时CMT下降最多（P＜0.001）,在治疗后3个月、6个月时CMT虽有所上升,但与治疗前相比仍有显著差异（均P＜0.05）。C组在接受PPV联合ILMP术后1个月、3个月、6个月时的CMT均有明显下降（均P＜0.05）,术后各时间点的CMT两两比较均无统计学差异（均P＞0.05）。4、CMT组间比较:治疗前三组之间CMT并无显著差异(PABC=0.166);治疗后1个月时,C组患眼CMT下降显著优于A组与B组（均P＜0.05）,并且相对于A组与B组,C组中PPV联合ILMP对CMT的改善优势在术后3个月、6个月仍显著（均P＜0.05）。A、B两组患眼的CMT在治疗后1个月时并无显著差异（P=0.885）,但在治疗后3个月和6个月时,A组阿柏西普T＆E治疗方案对于CMT的降低作用则显著优于B组地塞米松眼内植入剂单次眼内注射治疗（均P＜0.05）。5.三组治疗后6个月的BCVA与基线BCVA均呈正相关（均P＜0.05）。各组治疗后6个月的视力与年龄、病程、血肌酐、总胆固醇和Hb A1c均无显著相关（均P＞0.05）。6、本研究中所有患眼均未发生眼内炎、视网膜脱离、视网膜裂孔、玻璃体积血等有关的严重并发症,未发生全身不良反应。A组随访期内未观察到眼压升高及白内障进展;B组随访期内观察到4眼出现眼压升高,给予降眼压药物治疗后均恢复正常,3眼出现白内障进展,但晶状体混浊程度无需采取干预措施;C组随访期内观察到3眼出现一过性眼压升高,给予降眼压药物治疗后均恢复正常,2眼出现白内障进展,但晶状体混浊程度无需采取干预措施。结论1、玻璃体内注射阿柏西普、玻璃体内注射地塞米松植入剂及PPV联合ILMP治疗难治性DME的早期疗效均较为显著且治疗安全。2、玻璃体内注射阿柏西普、玻璃体内注射地塞米松植入剂可短期内迅速提高难治性DME患眼的视力、降低其CMT值,但长期疗效需反复注药方可维持;PPV联合ILMP可显著降低难治性DME患眼的CMT、提高该类患眼的远期视力且维持时间较长。