干燥综合征（Sj?gren’ s syndronm,SS）以自身免疫平衡紊乱为特点的疾病,主要特征是外分泌腺（包括唾液腺、泪腺等）结构和功能受损,组织中可见大量淋巴细胞浸润。临床表现主要以口干、眼干、皮肤干燥等为主,另外还可引起全身多系统的受累。本病分为原发性干燥综合征（Primary sj?gren’s syndronm,pSS）与继发性干燥综合征（Secondary sj?gren’s syndronm,sSS）,其中后者合并有其他风湿免疫病,如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。研究发现外分泌腺的免疫炎性及神经毒性损伤与本病发病有重要关系,抑制外分泌腺的免疫炎性损伤及神经毒性损伤是治疗该病的新方向。AMPK是重要的炎性抑制因子,可促使PPARγ核转录抑制NF-κB、AP-1、STAT-1途径抑制免疫炎性反应,是抑制SS免疫炎性损伤的重要分子。半夏芩连汤是导师治疗SS的经验方,具有调畅气机的功效,临床疗效显著。本论文从动物实验研究及临床疗效分析两部分探讨半夏芩连汤改善SS外分泌腺免疫炎性损害的作用机制及治疗SS的临床疗效,为研究SS提出新的思路。1实验研究目的:观察半夏芩连汤对NOD小鼠颌下腺组织AMPK:PPARγ:IL-17:AQP5蛋白表达的影响。方法:6只BALB/c小鼠为正常组。24只雌性NOD小鼠适应性饲养4周后,随机分为模型组、阳性药组、半夏芩连汤大、小剂量组,每组各6只。空白对照组与模型组予生理盐水10 mL·k g-1·d-1灌胃。阳性药组予雷公藤多甙片10mg·k g-1·d-1灌胃,相当于临床常人剂量的10倍。半夏芩连汤大剂量组、半夏芩连汤小剂量组予半夏芩连汤按生药40g·kg-1·d-1、20g·kg·d-1灌胃,分别相当于临床常人剂量的20倍、10倍。连续治疗12周后,取双侧颌下腺组织于4%多聚甲醛溶液固定,常规石蜡包埋。采用免疫组化技术检测各组小鼠颌下腺组织AMPKα1、AMPKα2、PPARγ、IL-17、AQP5蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组腺体组织AMPKα1、AMPKα2、PPARγ蛋白表达水平显著下调,差异具有统计学意义（P＜0.05,P＜0.01）。IL-17蛋白表达水平显著上调,差异有统计学意义（P＜0.05）。模型组小鼠颌下腺AQP5蛋白表达水平在基底膜表达显著上调,在腺泡顶膜表达水平显著下调,差异有统计学意义（P＜0.01）。与模型组比较,阳性药组、半夏芩连汤大、小剂量组AMPKαl蛋白表达水平未见明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）。阳性药组、半夏芩连汤大、小剂量组AMPKα2蛋白表达水平有增加趋势,但差异无统计学意义（P＞0.05）。阳性药组、半夏芩连汤大、小剂量组PPARγ蛋白表达水平显著上调,差异有统计学意义（P＜0.05,P＜0.01）。阳性药组、半夏芩连汤大剂量组IL-17蛋白表达水平显著下调（P＜0.05,P＜0.01）,差异有统计学意义;半夏芩连汤小剂量组IL-17蛋白表达水平呈下降趋势,但差异无统计学意义（P＞0.05）。阳性药组、半夏芩连汤大、小剂量组AQP5蛋白表达水平在基底膜表达显著下调,在腺泡顶膜表达水平显著上调,差异有统计学意义（P＜0.01）。结论:半夏芩连汤改善外分泌腺炎性损伤的机制可能是通过调控AMPK或其他途径,活化PPARγ分子,抑制炎性因子IL-17的表达,从而改变AQP5异常分布,使AQP5在基底膜分布减少,顶膜分布增加,改善外分泌腺水转运功能,从而改善SS症状。2.临床研究目的:观察半夏芩连汤治疗SS的临床疗效及安全性。方法:2016年3月开始至2017年2月完成的就诊于导师门诊SS患者35例。在常规治疗的基础上,所有患者服用半夏芩连汤煎剂3个月,分别于0月（入组时）、1、2、3月四个时间点安排随访,于入组前及治疗结束后统计实验室检查指标,评价临床疗效及安全性。（1）主要评价指标:口干VAS评分;眼干VAS评分;中医症候积分;（2）次要评价指标:①中医次症积分;②炎性指标:ESR、CRP;③免疫指标:IgG、IgM、IgA。安全性指标:血常规、肝肾功、心电图及实验过程中的不良反应。结果:（1）35例SS患者基线资料:男性3例,女性32例,平均年龄53.9±8.87岁,平均病程7.86±4.29岁,pSS26例,sSS9例,继发于SLE者3例,继发于RA者6例。（2）主要评价指标:口干VAS、眼干VAS评分比较:与治疗前比较,第4周时口干VAS、眼干VAS评分出现下降趋势,但差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗第8、12周口干VAS、眼干VAS评分明显下降,差异有统计学意义（P＜0.01）。口干VAS、眼干VAS评分有效率比较:口干VAS评分有效率为77.14%,眼干VAS评分有效率85.72%。SS患者中医症候积分明显下降,差异有统计学意义（P＜0.01）,中药半夏芩连汤治疗SS的总有效率为82.68%。（3）次要评价指标:①与治疗前比较,乏力、气短、咳痰、胃脘痞胀、嗳气、嘈杂泛酸、腰酸痛、手足心热、关节疼痛、大便干燥评分显著下降,差异有统计学意义（P＜0.05,P＜0.01）;鼻干、皮肤干燥、咳嗽、耳鸣、皮疹、舌苔评分呈下降趋势,但差异无统计学意义（P＞0.05）。②治疗前后炎性指标CRP、ESR比较:与治疗前比较,治疗后SS患者ESR明显下降,差异有统计学意义（P＜0.05）;CRP呈现下降趋势,但差异均无统计学意义（P＞0.05）。③治疗前后免疫球蛋白表达水平比较:与治疗前比较,治疗后IgG表达水平明显下降,差异有统计学意义（P＜0.05）;IgM、IgA表达水平均呈现下降趋势,但差异无统计学意义（P＞0.05）。④本研究过程中安全性指标未见明显异常,且治疗过程中无不良反应。结论:半夏芩连汤能够显著改善患者的临床症状,改善ESR、IgG水平,说明半夏芩连汤对SS有一定疗效。