【摘 要】
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目的:研究去泛素化酶抑制剂P22077对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道炎症及体内NLRP3炎性小体通路的影响。方法:采用随机抽样方式将21只雄性SD大鼠分为3组,分别为空白组、COPD模型组和处理组;使用脂多糖联合烟熏方式进行COPD大鼠造模30天,继而处理组使用P22077腹腔注射处理5天,空白组和COPD模型组则腹腔注射等量生理盐水进行对照;将各组大鼠的血清、支气管肺泡灌洗液（bronchoalve
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目的:研究去泛素化酶抑制剂P22077对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道炎症及体内NLRP3炎性小体通路的影响。方法:采用随机抽样方式将21只雄性SD大鼠分为3组,分别为空白组、COPD模型组和处理组;使用脂多糖联合烟熏方式进行COPD大鼠造模30天,继而处理组使用P22077腹腔注射处理5天,空白组和COPD模型组则腹腔注射等量生理盐水进行对照;将各组大鼠的血清、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）和肺组织收集起来;采用瑞式-姬姆萨染色法对BALF中炎症细胞进行计数、分类,采用HE和PAS染色法观察肺组织病理形态学改变。使用酶联免疫法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测 BALF 及血清中IL-18、IL-1β的浓度。使用蛋白印迹（Western blotting）方法测量肺组织内ASC、NLRP3、caspase-1的蛋白质含量。结果:（1）与空白组相比,COPD模型组大鼠气道炎症反应明显,表现为气道上皮细胞受损、杯状细胞增生、大量炎症细胞浸润支气管管壁,肺泡结构出现破坏,部分肺泡壁破裂融合为肺大泡。经P22077处理后,COPD大鼠气道炎症反应明显减轻,杯状细胞减少,支气管壁、肺泡结构仍有破坏,气道管壁炎症细胞明显减少。（2）与空白组对比,COPD模型组的大鼠BALF中炎症细胞计数明显增加（P＜0.01）,以中性粒细胞数、淋巴细胞增加为主;与COPD模型组相比,处理组大鼠BALF中炎症细胞数、中性粒细胞和淋巴细胞比例及数量明显减少（P均＜0.01）。（3）COPD模型组大鼠BALF、血清中IL-18、IL-1β的水平较空白组明显增高（P均＜0.01）;经P22077处理后,COPD大鼠BALF及血清中的IL-18、IL-1β的水平下降,其差异均有统计学意义（P均＜0.01）。（4）与对照组相比,COPD模型组大鼠肺组织中ASC、caspase-1、NLRP3的蛋白水平明显升高,其差异均有统计学意义（P均＜0.01）。给予P22077处理后,COPD大鼠肺组织中上述蛋白表达水平下调,其差异均有统计学意义（P均＜0.01）。结论:（1）COPD大鼠肺组织中NLRP3炎性小体复合体ASC、caspase-1和NLRP3蛋白表达增多,同时COPD大鼠血清及BALF中NLRP3信号通路下游炎症因子IL-18、IL-1β含量增加,提示NLRP3通过炎性小体通路的激活参与了 COPD发病及进展;（2）去泛素化酶抑制剂P22077可减轻COPD大鼠气道管壁的炎症细胞浸润、使杯状细胞增生减少,但对支气管壁及肺泡壁结构破坏短时治疗效果不明显;（3）P22077可抑制COPD大鼠NLRP3信号通路的活化,降低COPD大鼠组织中NLRP3、ASC、caspase-1蛋白表达,并下调COPD大鼠NLRP3信号通路下游炎症因子IL-18、IL-1β表达。总之,本实验表明P22077可通过抑制NLRP3信号通路相关蛋白表达,并调控其下游炎症因子产生,从而减轻COPD大鼠气道炎症反应,有望成为COPD治疗新方向。
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