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背景Gator1蛋白复合物位于雷帕霉素机械靶蛋白（Mechanistic Target Of Rapamycin,mTOR）信号转导通路的上游,作为靶标的阻遏物,可负性调节mTORC1通路,从而影响脑的发育和功能。Gator1复合物由DEPDC5蛋白（DEP Domain-Containing Protein 5,DEPDC5）、核氮酶调节因子 2 样蛋白 2（Nitrogen PernteaseRegulatorLike 2 Protein,NPRL2）及核氮酶调节因子 3 样蛋白（Nitrogen PernteaseRegulator-Like 2Protein,NPRL3）组成,上述组分基因发生突变后可引起Gator1蛋白复合物出现功能障碍,继而使mTORC1活性异常增强从而在临床上出现癫痫及皮质发育畸形等表现。2013年学者Dibbens等人在对家族性局灶性癫痫伴可变病灶（Familial Focal Epilepsy with Variable Foci,FFEVF）的患者家系中进行全外显子组测序后,首次发现了 DEPDC5基因的突变与FFEVF有关。而后又相继发现了多种与Gator1复合物基因变异体相关的癫痫,主要包括家族型局灶性癫痫综合症、散发性局灶性癫痫、其他类型的癫痫及癫痫合并脑部结构异常等。Gator1复合物相关的癫痫也常常合并智力残疾或自闭症谱系障碍等精神神经障碍性疾病。患者发展为药物难治性癫痫的可能性大。此外,Gator1复合物基因相关的癫痫患者猝死风险高。因此,应对临床上疑似本病的病例及时进行基因检测及精神神经系统发育评估,以达早诊早治,改善预后的目的。本研究通过收集该病在我国人群中的主要人口学特点、发作形式、临床表型、基因型及预后等相关数据,希望进一步总结该病在我国人群中的临床及遗传学特征及基因型-表型的相关性,为遗传咨询提供一定的参考依据,以期降低本病的发病率,减轻家庭及社会负担。目的收集至郑州大学第一附属医院门诊及住院部就诊的5个无任何血缘关系的Gator1复合物相关癫痫家系的临床资料,并采用基因测序的方法对患儿及其亲属进行全外显子组基因测序,分析其突变基因、突变方式及突变来源。并对已报道过的Gator1复合物基因相关的国内病例进行文献复习,汇总分析本病在我国的人口学特点、发作方式、基因型-表型相关性、诊疗及预后,为本病的诊断、治疗、及疾病预后的评估提供依据。方法1.收集5名研究对象的临床资料。2.样本采集:在征得患儿及其家庭成员的知情同意后,采集研究对象及其家属外周静脉血标本各3.5ml。3.基因组DNA的提取:采用专用的试剂盒提取外周静脉血液样本中的DNA。4.建立基因文库:利用特定试剂盒建立研究对象的DNA样本文库。5.上机测序:利用illumina测序仪对研究对象DNA文库中的样本浓度和测序浓度进行上机测序。6.Sanger法测序验证:对研究对象需要验证的突变位点进行Sanger法测序验证,同时对其家庭成员相应位点进行验证。7.以“Gator1 复合物”、“DEPDC5”、“NPRL2”、“NPRL3”、“癫痫”、为关键词在中国知网、万方医学网、维普数据库、Pubmed等多个数据库中进行检索,收集了 2015年-2021年我国Gator1复合物相关癫痫病例共59例,加上本院收集的5例患者共64例,对其临床及遗传学特点进行分析。结果1.A家系先证者DEPDC5基因存在杂合突变:c.3743G＞A为无义突变,致终止密码子提前出现,导致蛋白质发生截短突变,为母源性突变。2.B家系先证者DEPDC5基因存在杂合突变:c.2570del为移码突变,致第857号氨基酸由甘氨酸变为丙氨酸,使下游终止密码子提前出现,导致蛋白质发生截短突变,为自发突变。3.C家系先证者DEPDC5基因存在杂合突变:c.2273A＞G为错义突变,此序列变化导致第758号密码子由酪氨酸转换为半胱氨酸（p.Yyr758Cys）,为父源性突变。4.D家系先证者NPRL3基因存在杂合突变:c.1585C＞T为错义突变,此序列变化导致第529号密码子由精氨酸转换为色胱氨酸（p.Arg529Trp）,为母源性突变。5.E家系先证者NPRL3基因存在杂合突变:c.318+1G＞A为剪接突变,为母源性突变。6.结合本研究及文献复习,共纳入病例64例,男女性别比例为1:1。起病年龄范围为4天-25岁,平均中位发病年龄为6.2岁。发作形式以局灶性发作为主,共占79%;突变基因以DEPDC5基因为主,占76%。国内病例共发现有42种突变,LOF突变共占59%,其中以无义突变为主,占21%;错义突变占38%。患者中表现为智力低下者占23%,磁共振表现异常者占13%,难治性癫痫患者占37.5%。结论1.本研究中共有3例患者为DEPDC5基因突变,2例为NRPL3基因突变。5例均为新发突变,证实了 5个基因突变位点的致病性,丰富了国内外Gator1复合物基因突变数据库。2.Gator1复合物相关癫痫患者的临床表现差异大,存在同一突变位点的各家系成员之间临床表型可各不相同,体现了 Gator1复合物基因相关癫痫的临床表现异质性大且外显不全的特点。3.我国Gator1相关癫痫的患者中,LOF突变较错义突变更易发展成药物难治性癫痫,且总体上智力障碍的发生率也较错义突变高。