【摘 要】
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目的:研究柿叶提取物的药效物质基础,评价柿叶提取物对社会竞争失败（Chronic social defeat stress,CSDS）模型小鼠抑郁样行为的改善作用,分析其可能的机制;评价柿叶提取物对CSDS小鼠“微生物群-肠-脑轴”的影响,为将柿叶提取物开发为治疗抑郁症的中药提供研究证据。方法:（1）运用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱,鉴定柿叶提取物的主要化学成分,鉴定柿叶提取物在大鼠体内的
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81974501）； 中国博士后科学基金（No.2019M662832）； 澳门科技发展基金（007/2020/ALC）；
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目的:研究柿叶提取物的药效物质基础,评价柿叶提取物对社会竞争失败（Chronic social defeat stress,CSDS）模型小鼠抑郁样行为的改善作用,分析其可能的机制;评价柿叶提取物对CSDS小鼠“微生物群-肠-脑轴”的影响,为将柿叶提取物开发为治疗抑郁症的中药提供研究证据。方法:（1）运用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱,鉴定柿叶提取物的主要化学成分,鉴定柿叶提取物在大鼠体内的原型药物成分及代谢物;基于网络药理学分析柿叶提取物抗抑郁作用的药效物质基础,分析其可能的机制。（2）采用酶抑制剂检测技术和胞内钙离子荧光检测法研究柿叶提取物对单胺类神经递质和相关受体的影响;构建CSDS模型小鼠,采用旷场实验（Open field test,OFT）、糖水偏爱实验（Sucrose preference test,SPT）、悬尾实验（Tail suspension test,TST）和强迫游泳实验（Forced swim test,FST）评价柿叶提取物对小鼠抑郁样行为的影响。（3）收集各组小鼠的皮层和海马组织,采用高尔基染色检测小鼠皮层中树突的形态,采用微透析法检测皮层中五羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、去甲肾上腺素（Noradrenaline,NA）和γ-氨基丁酸（Y-aminobutyric acid,GABA）的含量,采用ELISA法检测小鼠皮层组织中cAMP和炎症因子IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-α的含量,采用Western blot检测小鼠皮层中PSD95、Synapsin-1、DCX、p-CREB和BDNF的表达水平,采用免疫荧光法检测小鼠海马中DCX+细胞的表达。（4）采用16S rRNA基因测序分析技术检测CSDS模型小鼠肠道菌群的多样性变化,并进一步分析柿叶提取物对小鼠肠道菌群的影响。结果:（1）柿叶提取物中共鉴定得到40个化学成分,包括18个黄酮类、9个三萜类、9个有机酸类、2个香豆素类和2个其他类成分;大鼠血浆中共鉴定得到43个柿叶提取物相关的外源性化合物,其中代谢产物30个,吸收原型药物13个,考虑其为柿叶提取物潜在的药效物质基础;柿叶提取物中槲皮素、山柰酚、异鼠李素、原儿茶酸等成分可能通过调控cAMP信号通路发挥抗抑郁作用。（2）柿叶提取物对5-HT1 A受体具有强大的拮抗活性,对MAO-A无拮抗作用;柿叶提取物（30.0-60.0mg/kg）可显著增加CSDS小鼠在SPT中的糖水偏爱度（P＜0.01）,显著降低CSDS小鼠在TST和FST中的不动时间（P＜0.01）,对小鼠的自主活动无影响（P＞0.05）。（3）柿叶提取物可逆转CSDS导致的小鼠皮层中树突和树突棘的损伤,显著增加CSDS小鼠树突的长度和分支数（P＜0.01）,增加树突棘的密度（P＜0.01）,增加PSD95和Synapsin-1蛋白的表达（P＜0.01）,增加海马DG区DCX蛋白的表达（P＜0.01）;柿叶提取物可显著增加皮层突触间隙间5-HT的含量（P＜0.01）,对5-HT的释放无影响（P＞0.05）;柿叶提取物可增加CSDS小鼠皮层中cAMP的表达（P＜0.01）,增加CREB的磷酸化和BDNF蛋白的表达（P＜0.01）,降低IL-6、IL-1β和TNF-α的含量（P＜0.01）,增加IL-10的含量（P＜0.01）。（4）与正常小鼠相比,CSDS模型小鼠的肠道通透性增加（P＜0.01）,肠道微生物多样性无显著差异,但微生物组成存在差异趋势;柿叶提取物可降低CSDS小鼠的肠道通透性（P＜0.01）,部分逆转CSDS小鼠肠道微生物的变化。结论:柿叶提取物抗抑郁作用的药效物质基础是槲皮素、山柰酚、异鼠李素、原儿茶酸等。柿叶提取物对5-HT1A受体具有明显的拮抗活性,具有改善CSDS小鼠抑郁样行为的作用,其机制是通过增加皮层中5-HT的含量,激活皮层中cAMP/CREB/BDNF信号通路,增加突触可塑性和神经再生,降低炎症因子含量。柿叶提取物可能通过影响CSDS小鼠肠道微生物群发挥调控抑郁样行为的作用。
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