近年来,随着生活水平的提高,糖尿病已经成为困扰全球的公共健康问题,其发生发展往往伴随着功能性胰岛β细胞数量的减少。孤儿核受体Nur77是重要的药物靶点,已被证明在机体的糖代谢中起着重要的调节作用,但Nur77在糖尿病中的作用机制,特别是在胰岛β细胞中的功能仍不十分清楚。斑马鱼作为模式生物已被很好地应用到代谢疾病的研究中。本课题以斑马鱼、小鼠、细胞为研究对象,进一步探索孤儿核受体Nur77在胰岛β细胞中发挥的作用。我们构建了全身性敲除Nur77基因的突变体斑马鱼、胰岛β细胞过表达Nur77的转基因斑马鱼以及β细胞特异性回补Nur77的斑马鱼品系。通过这些品系同其他带有荧光标签的转基因斑马鱼杂交来研究Nur77在胰岛β细胞中的功能。我们发现Nur77-/-斑马鱼在幼鱼时期胰岛β细胞数量就已经减少,同时伴有自由血糖的升高、胰岛素表达量的减少以及胰岛素分泌功能受损等现象,其体内胰岛素基因insb表达下调可能是胰岛素表达量减少的原因。将Nur77回补至胰岛β细胞后,β细胞的数量与胰岛素含量恢复至正常。进一步探索敲除Nur77后导致β细胞减少的原因,我们发现,敲除Nur77对于幼鱼体内胰岛β细胞的复制和凋亡无明显影响;且Nur77-/-斑马鱼胰岛β细胞不存在转分化的现象。Nur77可能在前体细胞分化为β细胞过程中起着重要的调节作用,敲除Nur77抑制了Pdx1+前体细胞向β细胞的分化过程。随后我们对敲除Nur77的INS1 832/13细胞系和全身敲除Nur77小鼠的胰岛β细胞中的Pdx1的表达量进行检测,其含量均下降。综上所述,本课题在动物和细胞水平上发现Nur77在胰岛β细胞数量和功能的维持中发挥重要作用,并对Nur77调控胰岛β细胞的可能机制进行了分析,初步确定了 Nur77在β细胞分化过程中的作用。本课题的进一步研究将阐明Nur77调控胰岛β细胞的分子机制,为靶向Nur77治疗糖尿病药物的开发提供新思路和新策略。