【摘 要】
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目的:探究NDR1影响前列腺癌细胞EMT进程及前列腺癌转移的机理。阐明NDR1在前列腺癌细胞中调控FBXO11及β-catenin的具体分子机制。方法:我们通过数据库查询与分析总结了 NDR1、FBXO11及β-catenin三个基因的表达水平与前列腺癌进展与转移的关系;分子克隆与质粒转染技术改变细胞内NDR1与FBXO11的表达水平与蛋白活性;用改变NDR1或FBXO11表达水平的细胞进行细胞划
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目的:探究NDR1影响前列腺癌细胞EMT进程及前列腺癌转移的机理。阐明NDR1在前列腺癌细胞中调控FBXO11及β-catenin的具体分子机制。方法:我们通过数据库查询与分析总结了 NDR1、FBXO11及β-catenin三个基因的表达水平与前列腺癌进展与转移的关系;分子克隆与质粒转染技术改变细胞内NDR1与FBXO11的表达水平与蛋白活性;用改变NDR1或FBXO11表达水平的细胞进行细胞划痕和Transwell等表型实验,验证两种分子对前列腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响;RT-qPCR与Western Blot方法检测细胞中相关分子的基因及蛋白表达情况;IP、免疫荧光实验验证NDR1、FBXO11、β-catenin三种蛋白间的相互作用;蛋白稳定性、IP后磷酸化及泛素化实验验证FBXO11的磷酸化调控及β-catenin的泛素化调控机制;用NDR1过表达且FBXO11沉默的细胞构建小鼠前列腺癌转移模型,免疫组化验证NDR1通过调控FBXO11影响前列腺癌转移。结果:1、NDR1与FBXO11的基因表达水平随着前列腺癌进展而下降,β-catenin则相反。2、NDR1及FBXO11的高表达不仅能抑制前列腺癌细胞迁移与侵袭的能力,还能抑制细胞EMT进程。3、NDR1能间接增加β-catenin的泛素化水平。4、FBXO11能直接与β-catenin在蛋白水平结合并增加β-catenin的泛素化,且该过程受NDR1调控。5、NDR1能直接与FBXO11结合并磷酸化FBXO11的某些丝氨酸与苏氨酸。6、NDR1对FBXO11的磷酸化作用是NDR1调控β-catenin泛素化所必需的。7、动物实验中NDR1对前列腺癌转移的抑制可以通过调控FBXO11来实现。结论:1、NDR1与FBXO11在前列腺癌中均起着抑癌基因的作用。2、NDR1及FBXO11抑制前列腺癌的转移是通过影响肿瘤细胞EMT进程实现的。3、在前列腺癌细胞中NDR1通过磷酸化激活FBXO11使FBXO11结合β-catenin,促进β-catenin的泛素化降解,从而抑制肿瘤细胞EMT进程,减少前列腺癌转移。
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