氯胺酮缓解TNF-α诱导神经元坏死性凋亡的作用及机制研究

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全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)是由特异性或非特异性刺激于机体从而产生一种失控的全身级联性炎症反应,是临床上导致患者死亡的重要因素。临床和实验数据表明慢性和急性全身促炎症过程均影响中枢神经系统功能,会导致短暂或永久性躯体、认知或情绪功能障碍。目前,炎症参与中枢神经系统功能障碍的形式和机制仍不是特别清楚。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一种重要的细胞因子,具有多种稳态和致病的生物活性,可以诱导细胞发生坏死性凋亡,是调节神经炎症的关键。本研究目的是探索氯胺酮对TNF-α诱导C57BL/6小鼠运动功能障碍和海马神经元坏死的神经保护作用。对C57/BL6小鼠尾静脉注射非致死剂量TNF-α构建模拟SIRS的疾病发生发展模型,给药后的第3、7、28天行为学实验结果显示其运动功能出现长期障碍,表现为运动总距离和速度都下降;而预处理给与氯胺酮组的小鼠能够缓解运动功能下降。分析注射TNF-α组小鼠脑组织功能,发现造成神经功能障碍的原因是发生坏死性凋亡和小胶质细胞激活;而氯胺酮预处理能够抑制p-MLKL和p-RIP3表达及减少小胶质细胞的活化。同时体外实验也表明氯胺酮可以通过减少活性氧的产生及抑制坏死性凋亡通路促进海马神经元的存活。虽然氯胺酮抑制TNF-α诱导海马神经元坏死性凋亡的具体作用尚待进一步探究,但为氯胺酮的临床应用提供新的思路,具有一定的理论及临床意义。
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