背景与目的淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。其中霍奇金淋巴瘤约占10%,非霍奇金淋巴瘤约占90%。尽管淋巴组织是大多数淋巴瘤的共同起源组织,其临床表现、分子特征、病理结构却有很大不同。随着现代医学的发展,一些淋巴瘤亚型在标准方案的治疗下取得较好效果,但仍有很多患者复发或原发耐药。需要新的治疗手段来改善此类患者生存预后。在血液系统恶性肿瘤中,PD-1抑制剂现已被美国食品药品监督局批准用于经典霍奇金淋巴瘤（CHL）、原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）,临床疗效显著。越来越多的研究者发起临床试验尝试探索PD-1抑制剂在其他淋巴瘤亚型中的疗效,以改善这类患者的临床预后。临床试验存在严格的入排标准以减少偏倚,且试验目的多为评估新药疗效,并不能完全反映真实世界的临床情况。因此,我们开展了这项真实世界研究,通过回顾性收集病历资料分析真实世界中PD-1抑制剂在尚无指南推荐淋巴瘤亚型中的疗效。我们还探讨了与PD-1抑制剂相关超进展（HPD）现象,为未来临床治疗提供相关参考资料。资料与方法1.一般资料回顾性收集2016年1月至2021年1月在医院接受PD-1抑制剂治疗的淋巴瘤患者资料。纳入标准如下:（1）经组织学证实为淋巴瘤（CHL、PMBCL、NK/TCL除外）。（2）接受PD-1抑制剂或接受以PD-1抑制剂为基础的联合治疗。（3）至少使用PD-1抑制剂治疗2个周期。（4）具有三个时间点的CT/MRI影像信息。通过电话、短信或查询患者住院及门诊就诊记录对这些患者进行随访,截止随访时间为2021年10月31日。2.疗效评估及超进展根据2014年Lugano分级修订的恶性淋巴瘤反应标准收集和分析数据。主要研究结果测量指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。超进展定义如下:（1）TTF小于2个月;（2）首次使用PD-1抑制剂治疗后病灶总直径增加50%以上;（3）与治疗前相比,肿瘤生长速度增大100%;（4）基线至第一次影像学评估之间出现新的病灶;（5）临床恶化,在治疗开始后的2个月东部肿瘤合作组体力状态评分（ECOGPS）下降2分以上。符合上述3个标准的患者被认为是HPD。3.随访及统计学方法采用描述性统计表示患者临床基线特征及免疫治疗效果。采用Cox比例风险回归模型确定OS的独立影响因素,采用使用Logistic回归模型探究HPD的预测因素。通过受试者工作特征（ROC）曲线确定ΔNLR和LDH2的截断值。利用Kaplan-Meier法计算OS、PFS、TTF,组间比较通过log-rank检验进行。组间检验水准双侧α=0.05,P＜0.05定义为有统计学差异。所有统计分析使用R语言3.5.3或GraphPad Prism 8.0 进行。结果1.患者基本特征本研究共纳入51例患者,包括10例ALCL患者、15例PTCL-nos患者、10例PCNSL患者,16例DLBCL患者。90.2%的患者检测EBER阴性。其中2例患者在开始PD-1抑制剂治疗前已达到基本完全缓解状态。10例患者单独使用PD-1抑制剂治疗,其余患者接收联合方案治疗,包括化疗、分子靶向药物、表观遗传学药物、抗血管生成药物等。2.总体疗效2例患者在接受PD-1抑制剂治疗前行影像学检查,仅微小残留,疗效评价中不纳入这2例患者。余患者共49例,其中13例达到CR状态,17例疗效评价为PR,10例应用PD-1抑制剂后最佳疗效评价为SD,共9例患者应用PD-1抑制剂后疾病进展,其中4例发生肿瘤的快速增大,肿瘤生长速度较前加快,评价为超进展。总体ORR约为61.2%,DCR约81.6%。生存分析结果显示,整体中位OS约为23.9个月,中位PFS为18.8个月,中位TTF约6.3个月。各亚型分析结果显示,PCNSL的ORR为 70.0%,PTCL-nos的ORR约 66.7%,DLBCL亚组约为60.0%,ALCL的ORR仅 44.4%。就CRR而言,PCNSL效果最好,约为 40.0%,高于ALCL,高于DLBCL,PTCL-nos疗效不佳。3.预后因素分析对5 1例使用PD-1抑制剂或PD-1抑制剂为基础的联合方案治疗的患者进行单因素分析,结果显示:最佳疗效、分期、大肿块、B症状、ECOG评分、应用PD-1抑制剂2周期后的NLR、β2微球蛋白、LDH水平及ΔNLR是影响应用PD-1抑制剂后患者OS的预后不良因素。进一步通过Cox比例风险模型进行多因素分析,结果显示:ΔNLR为应用PD-1抑制剂后患者OS的独立危险因素。4.超进展4例患者应用PD-1抑制剂后发生HPD,包括2例ALCL患者和2例DLBCL患者。我们通过单变量和多变量分析研究了 HPD与临床变量之间的关系,并在多变量分析中发现使用PD-1抑制剂2周期后LDH值与HPD显著相关。我们进一步绘制ROC曲线,LDH2的最佳截断点为225.5 U/L,LDH2高于225.5 U/L时HPD的发生率显著提高。生存分析显示,与未发生HPD患者相比,发生HPD患者的中位OS明显缩短（5.5个月:24.0个月,P=0.02）。结论1.PD-1抑制剂在目前尚无指南推荐的部分淋巴瘤亚型中也有较好的临床效果,尤其是原发中枢神经系统淋巴瘤。2.应用PD-1抑制剂治疗淋巴瘤过程中可以动态监测LDH及NLR,以评估患者预期疗效,早期鉴别假性进展与超进展,为患者带来最大的临床获益。