【摘 要】
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【研究背景】支气管哮喘（以下简称哮喘）是呼吸系统的常见病、多发病,全球哮喘患者目前已达三亿之多,且仍呈升高趋势。儿童是哮喘的高发人群,儿童期哮喘的早期防治至关重要。哮喘的发病机制主要表现为Th2免疫反应亢进引起炎症因子分泌增多,刺激下游效应细胞产生白三烯（LTs）、内皮素（ET）等炎症介质,进而诱发过敏性气道炎症。研究表明,肠道菌群能通过分泌代谢产物作用于体内的免疫细胞,调控过敏性疾病的发生发展,
【基金项目】
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空军军医大学西京医院学科助推基金资助项目（XJZT18MJ23）；
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【研究背景】支气管哮喘（以下简称哮喘）是呼吸系统的常见病、多发病,全球哮喘患者目前已达三亿之多,且仍呈升高趋势。儿童是哮喘的高发人群,儿童期哮喘的早期防治至关重要。哮喘的发病机制主要表现为Th2免疫反应亢进引起炎症因子分泌增多,刺激下游效应细胞产生白三烯（LTs）、内皮素（ET）等炎症介质,进而诱发过敏性气道炎症。研究表明,肠道菌群能通过分泌代谢产物作用于体内的免疫细胞,调控过敏性疾病的发生发展,例如哮喘。因此,干预哮喘患者的肠道菌群能有效抑制哮喘症状,发挥一定的治疗作用。粪菌移植是近年新兴的肠道微生态调节手段,已在临床取得较好的疗效。粪菌移植是通过将健康供体的肠道菌群转移至受体的胃肠道内,重建和恢复其肠道微生态,以治疗相关疾病。然而,粪菌移植对哮喘的影响却罕有研究。本实验旨在探究粪菌移植对哮喘幼鼠的作用及相关性研究。幼鼠以卵清蛋白（OVA）为过敏原诱发建立哮喘模型,在接受粪菌液的灌胃移植后,研究粪菌移植对哮喘幼鼠气道炎症的影响,探索粪菌移植对幼鼠调节性T细胞（Tregs）和树突状细胞（DCs）及其表面抗体的影响,检测粪菌移植对哮喘幼鼠肠道菌群构成和多样性的影响,以阐明肠道菌群与哮喘的相关性和关键分子,为哮喘的早期预防和诊疗提供新的靶点。【研究目的】本研究旨在明确粪菌移植对哮喘幼鼠气道炎症的干预作用,探究粪菌移植影响哮喘幼鼠的免疫学机制,研究粪菌移植对哮喘幼鼠肠道菌群种类和多样性的影响。【研究方法】1)选取健康孕2周雌性SPF级BALB/c小鼠饲养,待孕鼠分娩后,以OVA为过敏原干预新生鼠,建立哮喘幼鼠模型;2)分离提取粪菌液,对幼鼠进行灌胃处理;3)使用小鼠肺功能仪检测幼鼠的气道阻力;4)无菌摘取幼鼠肺组织并进行组织学染色;5)收集幼鼠肺泡灌洗液（BALF）和血清;6)检测BALF中白细胞计数及分类,并利用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测BALF中IL-4、IL-5和IL-13的水平;7)ELISA检测幼鼠血清中IL-10、OVA-Ig E和OVA-Ig G1的水平;8)流式细胞术检测幼鼠肺组织和肠系膜淋巴结（MLNs）中Tregs含量及其表面PD-1的水平;9)流式细胞术检测幼鼠MLNs中CD103+DCs含量及其表面PD-L1的水平;10)16S r RNA测序法检测幼鼠肠道菌群的构成和多样性。【研究结果】1)相较于正常对照组,哮喘幼鼠的气道反应性显著增加;组织学染色显示肺组织呈现明显的炎性细胞浸润;BALF中白细胞总数明显升高,以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞含量的升高为主;BALF中IL-4、IL-5和IL-13的水平明显升高;血清中OVA-Ig E和OVA-Ig G1特异性抗体水平增加、IL-10水平下降。粪菌移植干预后,幼鼠的气道反应性明显下降;组织学显示幼鼠肺组织内炎性细胞的浸润程度显著降低;BALF中白细胞总数显著降低,以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞数量的降低为主;BALF中IL-4、IL-5和IL-13的水平显著下降;血清中OVA-Ig E和OVA-Ig G1特异性抗体水平显著降低,IL-10水平显著增高。2)相较于正常对照组,哮喘幼鼠肺组织和MLNs中Tregs含量明显降低,表面PD-1水平明显升高,MLNs中CD103+DCs含量降低,表面PD-L1水平升高。而粪菌移植明显上调了小鼠肺组织和MLNs中Tregs含量,降低了表面PD-1水平,并增加了MLNs中CD103+DCs含量,降低了表面PD-L1水平。3)16S r RNA测序结果显示,相较于正常对照组,哮喘幼鼠肠道菌群的构成和多样性发生明显改变,其中,在菌门水平上,Verrucomicrobia显著降低、Candidatus Saccharibacteria显著增高,在菌属水平上,Akkermansia显著降低、Saccharibacteria genera incertaesedis显著增高;粪菌移植干预能恢复哮喘幼鼠肠道菌群的多样性和菌门、菌属水平的改变,改善肠道微生态。【结论】粪菌移植可以通过PD-1/PD-L1轴上调MLNs中CD11c+CD103+DCs含量,诱导肺组织和MLNs中Tregs含量,进而改善哮喘幼鼠过敏性气道炎症,上述作用可能与粪菌移植改善肠道微生态有关。
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