炎症是十分常见且重要的病理过程。通常情况下,炎症在对抗病原体感染和恢复机体损伤的过程中是有积极作用的。然而,慢性炎症的过度或持续反应会导致机体严重的组织损伤和多种疾病病理。此外,多种神经退行性疾病的病理过程中还经常伴随着慢性神经炎症的发生和发展。KPT-8602是第二代的XPO1核输出蛋白抑制剂,结合和改进了上一代抑制剂的一些优缺点,具有更好的治疗窗期和更广阔的药用前景,目前正处于临床阶段,在治疗肿瘤和癌症方面展现出优异的效果。然而,KPT-8602在炎症性疾病中的作用还未被报道。在体外细胞实验中,我们通过以原代巨噬细胞作为模式细胞,发现KPT-8602能够显著地抑制LPS诱导的促炎细胞因子的高表达。接下来,我们以LPS作为“启动”信号,并在此基础上给予Nigercin激活NLRP3炎症小体,发现KPT-8602能够显著地抑制NLPR3炎症小体激活后分泌的Caspase-1和IL-1β。细胞免疫荧光和ASC交联实验的结果表明KPT-8602能够减少NLPR3炎症小体激活后ASC寡聚物的形成。进一步探究其潜在的抗炎作用机制,发现KPT-8602预处理和沉默XPO1的细胞都能够抑制IκBα的磷酸化和降解,减少p65的入核。此外,双荧光素酶报告实验的结果表明KPT-8602能够抑制NF-κB的转录活性。以上体外的实验结果表明KPT-8602可能通过影响NF-κB信号通路来阻断NLRP3炎症小体的激活从而发挥出强烈的抗炎作用。在体内研究,我们通过建立LPS诱导的全身性炎症反应小鼠模型和MPTP诱导的帕金森病（PD）小鼠模型来评价KPT-8602在体内的治疗效果。我们的结果显示KPT-8602能够明显减少LPS诱导的小鼠多器官的组织结构破坏和炎性细胞浸润等病理现象,进一步检测发现KPT-8602通过在体内抑制NLRP3炎症小体激活来减轻小鼠的全身性炎症反应。此外,经KPT-8602 口服治疗后,PD小鼠的多巴胺能神经元丢失和运动障碍显著改善,进一步检测发现其大脑内活化的小胶质细胞和ASC斑点数目明显减少。通过检测小鼠黑质致密部区域的促炎细胞因子和NLRP3炎症小体相关成分的表达,我们发现KPT-8602能够在体内抑制NLRP3炎症小体激活和小胶质细胞激活来减轻PD小鼠的神经炎症水平,从而达到延缓或治疗疾病的目的。综上,本课题发现KPT-8602是一种高效的、靶向NF-κB和NLRP3的抑制剂,且在两种与NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病中都具有显著的治疗效果。鉴于KPT-8602已经在抗癌症的临床试验中展现出极好的安全性,本研究为治疗NF-κB和NLRP3炎症小体驱动疾病提供了一种理想的候选药物。